Μηχανισμός Afoxolaner And Milbemycin Oxime: Targeting Parasite Nerves

Η μιλμπεμυκίνη οξίμη λειτουργεί με εντελώς διαφορετικό τρόπο στο νευρικό σύστημα. Στοχεύει στα κανάλια χλωρίου που καλύπτονται από γλουταμικό-που βρίσκονται κυρίως στα νευρικά και μυϊκά κύτταρα των σκουληκιών και άλλων εσωτερικών παρασίτων.

Αυτή η ένωση μακρολιδίου έχει δύο μέρη: μιλμπεμυκίνη Α3 (20%) και Α4 (80%). Αυτά τα μέρη συνεργάζονται για να σκοτώσουν τα διροφιλάρια, τα αγκυλόστομα, τα στρογγυλά σκουλήκια και τα μαστίγια.

Η οξίμη της μιλμπεμυκίνης συνδέεται με αυτούς τους υποδοχείς γλουταμινικού και στέλνει ιόντα χλωρίου στα νευρικά κύτταρα του παρασίτου, γεγονός που τα καθιστά πιο αρνητικά φορτισμένα.

Αυτή η υπερπόλωση είναι το αντίθετο από αυτό που συμβαίνει στα αρθρόποδα ότανμασώμενα δισκία afoxolaner και milbemycin oximeχρησιμοποιούνται. Αντί να διεγείρει πολύ τα νευρικά κύτταρα, η οξίμη της μιλμπεμυκίνης τα κάνει να σταματήσουν να ανταποκρίνονται στην τακτική διέγερση.

Τα παράσιτα που εκτίθενται σε αυτή την ουσία χάνουν σταδιακά την ικανότητα να χρησιμοποιούν τους διατροφικούς μηχανισμούς και τους μύες τους, γεγονός που οδηγεί τελικά στην αποβολή τους από τον ξενιστή τους.

Η ουσία φτάνει στο υψηλότερο επίπεδο στο αίμα μέσα σε μία έως δύο ώρες από τη λήψη από το στόμα. Αυτό σημαίνει ότι δρα γρήγορα για να σκοτώσει τις προνύμφες των διροφιλαριών και τα ενήλικα παράσιτα του στομάχου.

Το Milbemycin oxime είναι ασφαλές για σκύλους επειδή έχει μια σειρά από χαρακτηριστικά ασφαλείας. Ο αιματο-εγκεφαλικός φραγμός κρατά τα γλουταμινικά θηλαστικά-περιφραγμένα κανάλια χλωρίου κυρίως στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Ως υπόστρωμα της P{0}}γλυκοπρωτεΐνης, μιας αντλίας εκροής που αφαιρεί ενεργά χημικές ουσίες από τον εγκέφαλο, η οξίμη της μιλμπεμυκίνης έχει πολύ μικρή επίδραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα σε σκύλους των οποίων η P-γλυκοπρωτεΐνη λειτουργεί κανονικά.

Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο η ουσία μπορεί να φτάσει αρκετά υψηλά επίπεδα ώστε να σκοτώσει τα παράσιτα στο αίμα και άλλα σωματικά υγρά χωρίς να επηρεάσει την κανονική λειτουργία του εγκεφάλου των σκύλων.

Η μιλμπεμυκίνη Α3 και Α4 έχουν τις ίδιες φαρμακοκινητικές ιδιότητες, αλλά ο χρόνος ημιζωής τους είναι 1,6 και 3,3 ημέρες, αντίστοιχα. Αυτό το παράλληλο μοτίβο απόρριψης διασφαλίζει ότι το αντιπαρασιτικό αποτέλεσμα παραμένει το ίδιο κατά τη διάρκεια του μεσοδιαστήματος δοσολογίας.

Οι μελέτες βιοδιαθεσιμότητας δείχνουν ότι η μιλμπεμυκίνη Α3 απορροφάται το 81% του χρόνου και η Α4 απορροφάται το 65% του χρόνου. Και τα δύο αυτά επίπεδα είναι αρκετά υψηλά ώστε να διατηρούν αποτελεσματικές συγκεντρώσεις έναντι των παρασίτων που είναι ευαίσθητα.

Ένα από τα πιο χρήσιμα πράγματα σχετικά με την οξίμη της μιλμπεμυκίνης στην ιατρική είναι ότι σκοτώνει τις προνύμφες της διροφιλαρίωσης. Η χορήγηση αυτού του φαρμάκου μία φορά το μήνα σταματά την ανάπτυξη του Dirofilaria immitis στα προνυμφικά στάδια L3 και L4, εμποδίζοντάς τα να γίνουν ενήλικα σκουλήκια που μπορούν να βλάψουν την καρδιά και να σκοτώσουν τον ξενιστή.

Επειδή η ουσία δεν απαλλάσσει τους ενήλικες διροσκώληκες που βρίσκονται ήδη στις πνευμονικές αρτηρίες, αυτή η προστατευτική δράση πρέπει να γίνεται κάθε μήνα.

Σε μέρη όπου τα σκουλήκια της καρδιάς είναι κοινά, τα μηνιαία προληπτικά πρωτόκολλα είναι ο κανόνας, επειδή η οξίμη της μιλμπεμυκίνης μπορεί να βλάψει τα νευρικά κύτταρα σε αυτά τα ευαίσθητα αναπτυξιακά στάδια.

Οι διαφορετικές επιδράσεις που έχουν αυτές οι δύο χημικές ουσίες στο νευρικό σύστημα-υπερδιέγερση έναντι παράλυσης-οφείλονται στους διαφορετικούς υποδοχείς με τους οποίους συνδέονται και στις κυτταρικές επιδράσεις που ακολουθούν.

Εάν το afoxolaner εμποδίσει τα κανάλια χλωριούχου GABA-να λειτουργήσουν σε ψύλλους ή κρότωνες, σταματά τα μηνύματα που συνήθως ελέγχουν τη δραστηριότητα των νεύρων.

Χωρίς αυτό το ρυθμιστικό φρένο, τα νευρικά κύτταρα πυροδοτούνται συνεχώς, παράγοντας μια κατάσταση ανεξέλεγκτη διέγερση που καταναλώνει γρήγορα τις ενεργειακές αποθήκες των κυττάρων και σκοτώνει το παράσιτο μέσα σε λίγες ώρες από τη στιγμή που τρέφεται με αίμα.

Η οξίμη μιλμπεμυκίνης, από την άλλη πλευρά, μπλοκάρει βαθιά τους νηματώδεις ανοίγοντας διαύλους χλωριούχου-περιφραγμένους με γλουταμικό. Τα νευρικά και μυϊκά κύτταρα δυσκολεύονται να φτάσουν στο επίπεδο παραγωγής δυναμικού δράσης επειδή εισέρχονται πάρα πολλά ιόντα χλωρίου.

Τα παράσιτα που επηρεάζονται από αυτή τη διαδικασία δεν μπορούν να κάνουν τις συντονισμένες μυϊκές κινήσεις που χρειάζονται για να ταΐσουν ή να παραμείνουν στη θέση τους στο πεπτικό κομμάτι του ξενιστή, με αποτέλεσμα να πετιούνται έξω.

Όσον αφορά την ασφάλεια, και οι δύο ενώσεις είναι πολύ καλές στη σύνδεση μόνο σε συγκεκριμένες θέσεις. Το Afoxolaner κινείται μέσω των συστημάτων του σώματος, αλλά σκοτώνει τα έντομα μόνο όταν τα παράσιτα το τρώνε ενώ τρέφονται με αίμα.

Αυτό σημαίνει ότι η ουσία δεν χρειάζεται να συγκεντρώνεται στο δέρμα ή στα μαλλιά για να προστατεύεται από τα εκτοπαράσιτα. Χρειάζεται μόνο να βρίσκεται στην κυκλοφορία του αίματος.

Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα που δείχνουν όγκο κατανομής 2,6 L/kg υποδηλώνουν ότι η χημική ουσία απλώνεται σε πολλούς ιστούς, επομένως τα παράσιτα θα έρθουν σε επαφή μαζί της ανεξάρτητα από το πού συνδέονται με τον σκύλο.

Η μιλμπεμυκίνη οξίμη βρίσκεται επίσης σε όλο το σώμα, αλλά βρίσκεται κυρίως σε ιστούς όπου ζουν ή κινούνται παράσιτα σκουληκιών. Όταν η ένωση φτάσει σε θεραπευτικά επίπεδα στο εντερικό τοίχωμα και τον αυλό, αρχίζει να σκοτώνει τα παράσιτα που ζουν στον πεπτικό σωλήνα.

Για να λειτουργήσει η προστασία από την καρδιά, η οξίμη της μιλμπεμυκίνης πρέπει να βρίσκεται στην κυκλοφορία του αίματος όταν οι προνύμφες που μεταδίδονται-τα κουνούπια κινούνται μέσω των ιστών και προς την καρδιά και τους πνεύμονες.

Οι ρυθμοί κάθαρσης της ένωσης στο πλάσμα-75 ml/h/kg για το A3 και 41 ml/h/kg για το A4-διατηρούν τις συγκεντρώσεις σε καλά επίπεδα για ολόκληρο τον μήνα.

Η συνένωση δύο ενεργών συστατικών που λειτουργούν με διαφορετικούς τρόπους έχει ένα επιπλέον όφελος: βοηθά στον έλεγχο της αντίστασης. Όταν τα παράσιτα εκτίθενται σε πολλαπλές ενώσεις που στοχεύουν σε διαφορετικές βιολογικές οδούς ταυτόχρονα, είναι πολύ λιγότερο πιθανό να γίνουν ανθεκτικά.

Μια γενετική αλλαγή που μπορεί να κάνει το παράσιτο ανθεκτικό στη δέσμευση του υποδοχέα GABA του afoxolaner δεν θα το προστατεύει από την ενεργοποίηση του καναλιού γλουταμικού από την οξίμη της μιλβεμυκίνης, και το ίδιο ισχύει και για το αντίστροφο.

Αυτή η ιδέα είναι πολύ γνωστή-στον τομέα της αντιμικροβιακής φροντίδας και λειτουργεί επίσης για μεθόδους που απαλλάσσουν τα παράσιτα.