Αφηρημένη
ΧοληστερίνηΟ μεταβολισμός παίζει καθοριστικό ρόλο στη λειτουργία και την πόλωση των μακροφάγων, ενός ετερογενούς πληθυσμού ανοσοκυττάρων με διαφορετικούς ρόλους στην εξέλιξη του καρκίνου. Αυτό το άρθρο διερευνά την τρέχουσα κατανόηση του τρόπου με τον οποίο ο μεταβολισμός της χοληστερόλης ρυθμίζει τις αντικαρκινικές αποκρίσεις που προκαλούνται από τα μακροφάγα, τονίζοντας πιθανές θεραπευτικές στρατηγικές.
 |
 |
Εισαγωγή
Ο μεταβολισμός της χοληστερόλης είναι μια πολύπλοκη βιολογική διαδικασία που περιλαμβάνει τη σύνθεση, τη μεταφορά, την αποθήκευση και την αποδόμηση της χοληστερόλης μέσα στο σώμα. Η χοληστερόλη είναι ένα απαραίτητο μόριο λιπιδίων που χρησιμεύει ως δομικό συστατικό των κυτταρικών μεμβρανών και είναι πρόδρομος για τη σύνθεση διαφόρων ορμονών, χολικών οξέων και βιταμίνης D.
Η πλειονότητα της χοληστερόλης στο σώμα συντίθεται στο ήπαρ και το έντερο, με το συκώτι να είναι η κύρια θέση σύνθεσης. Η σύνθεση της χοληστερόλης ξεκινά με τη μετατροπή του ακετυλ-CoA, ενός παραπροϊόντος του κυτταρικού μεταβολισμού, σε 3-υδροξυ-3-μεθυλγλουταρυλ-CoA (HMG-CoA). Αυτή η αντίδραση καταλύεται από το ένζυμο HMG-CoA αναγωγάση, το οποίο είναι ένα βασικό ρυθμιστικό ένζυμο στη σύνθεση της χοληστερόλης.
Μόλις συντεθεί, η χοληστερόλη μεταφέρεται σε όλο το σώμα σε σωματίδια λιποπρωτεϊνών. Οι κύριες κατηγορίες λιποπρωτεϊνών είναι η λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας (HDL), η λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας (LDL) και η λιποπρωτεΐνη πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL). Τα σωματίδια HDL μεταφέρουν τη χοληστερόλη από τους ιστούς πίσω στο ήπαρ για απέκκριση, ενώ τα σωματίδια LDL και VLDL μεταφέρουν τη χοληστερόλη από το ήπαρ στους ιστούς.
 |
 |
Μεταβολισμός χοληστερόλης σε μακροφάγα
Τα μακροφάγα βασίζονται στη χοληστερόλη για τη βιογένεση της μεμβράνης, τη σηματοδότηση και την παραγωγή κυτοκίνης. Η χοληστερόλη μπορεί να συντεθεί ενδογενώς ή να αποκτηθεί από το περιβάλλον μέσω υποδοχέων καθαρισμού. Η ισορροπία μεταξύ της σύνθεσης και της εκροής χοληστερόλης ρυθμίζεται αυστηρά από διάφορα ένζυμα και μεταφορείς, όπως η 3-υδροξυ-3-μεθυλγλουταρυλ-CoA αναγωγάση (HMGCR) και οι μεταφορείς κασέτας που δεσμεύουν το ATP (ABC).
Ο ρόλος του μεταβολισμού της χοληστερόλης στην πόλωση των μακροφάγων
Η πόλωση των μακροφάγων προς έναν φαινότυπο Μ1 (κλασικά ενεργοποιημένος) ή Μ2 (εναλλακτικά ενεργοποιημένος) επηρεάζεται από το μεταβολισμό της χοληστερόλης. Τα μακροφάγα Μ1, που χαρακτηρίζονται από υψηλή παραγωγή προφλεγμονώδους κυτοκίνης, απαιτούν χοληστερόλη για βέλτιστη λειτουργία. Αντίθετα, τα μακροφάγα Μ2, τα οποία προάγουν την ανάπτυξη του όγκου και την αγγειογένεση, σχετίζονται με αυξημένη αποθήκευση χοληστερόλης.
Μεταβολισμός χοληστερόλης και αντινεοπλασματικές αποκρίσεις που προκαλούνται από μακροφάγους
Τα συσσωρευμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η ρύθμιση του μεταβολισμού της χοληστερόλης μπορεί να παραμορφώσει την πόλωση των μακροφάγων προς έναν αντικαρκινικό φαινότυπο. Για παράδειγμα, η αναστολή της σύνθεσης χοληστερόλης μέσω των αναστολέων HMGCR προάγει την πόλωση του Μ1 και ενισχύει τη θανάτωση του όγκου με τη μεσολάβηση των μακροφάγων. Αντίθετα, η διέγερση της εκροής χοληστερόλης μέσω της ρύθμισης των μεταφορέων ABC ευνοεί την πόλωση του Μ2 και την εξέλιξη του όγκου.
Θεραπευτικές στρατηγικές που στοχεύουν στο μεταβολισμό της χοληστερόλης
Πολλές θεραπευτικές στρατηγικές που στοχεύουν στο μεταβολισμό της χοληστερόλης στα μακροφάγα διερευνώνται για τη θεραπεία του καρκίνου. Αυτά περιλαμβάνουν τη χρήση αναστολέων HMGCR για την προώθηση της πόλωσης Μ1 κατά του όγκου, καθώς και την ανάπτυξη νέων φαρμάκων που διεγείρουν την εκροή χοληστερόλης και αναστέλλουν την πόλωση Μ2 που προάγει τον όγκο.
Τελευταία Έρευνα
Στις 19 Απριλίου, η ερευνητική ομάδα του Wang Hongyan στο Center for Excellence in Molecular Cell Science, της Κινεζικής Ακαδημίας Επιστημών, σε συνεργασία με το Πανεπιστήμιο της Σαγκάης, το Πανεπιστήμιο Fudan και το Πανεπιστήμιο Shanghai Jiao Tong, δημοσίευσαν μια ηλεκτρονική εργασία με τίτλο 25-Η υδροξυχοληστερόλη ρυθμίζει το λυσόσωμα Ενεργοποίηση κινάσης AMP και μεταβολισμός στην Ανοσία. Ερευνητική εργασία σχετικά με τον επαναπρογραμματισμό για την εκπαίδευση των ανοσοκατασταλτικών μακροφάγων. Αυτή η μελέτη ανακάλυψε το βασικό ένζυμο μεταβολισμού της χοληστερόλης CH25H και τον μεταβολίτη 25-HC που αναστέλλουν την ενεργοποίηση των φλεγμονωδών μακροφάγων, παρέχοντας έναν νέο μεταβολικό στόχο για την ανοσοθεραπεία όγκου που στοχεύει τα μακροφάγα και προτείνοντας μια μέθοδο για τον επαναπρογραμματισμό του μεταβολισμού της χοληστερόλης για τη ρύθμιση της έμφυτης ανοσίας. απέκτησε νέες γνώσεις.
Σε απόκριση σε παθογόνο μικροβιακή μόλυνση, τα μακροφάγα μπορούν να εκκρίνουν προφλεγμονώδεις κυτοκίνες και ιντερφερόνες για την εξάλειψη των παθογόνων. Μπορούν να ανταποκριθούν στη διέγερση του μικροπεριβάλλοντος του όγκου ή της κυτοκίνης IL-4/IL-13 και να εκφράζουν αντιφλεγμονώδεις κυτοκίνες και αργινάση (Arg1) για να καταναλώνουν αργινίνη στο μικροπεριβάλλον και να εμποδίζουν τον πολλαπλασιασμό των Τ κυττάρων και τον όγκο φονικές λειτουργίες. Οι μεταβολίτες της χοληστερόλης είναι σημαντικά συστατικά των κυτταρικών μεμβρανών και των μεμβρανών των οργανιδίων και μπορούν να ρυθμίσουν τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, τη μετανάστευση, τη φλεγμονή και άλλες λειτουργίες, ενώ οι διαταραχές της χοληστερόλης συνδέονται με μια ποικιλία ασθενειών. Νωρίτερα, μελέτες διαπίστωσαν ότι η συσσώρευση 7-δεϋδροχοληστερόλης μπορεί να προάγει την παραγωγή ιντερφερόνης τύπου Ι, η οποία είναι αντίθετη από τη λειτουργία της ιντερφερόνης που αναστέλλει τη χοληστερόλη. Η χοληστερόλη οξειδώνεται για να παράγει 25-υδροξυχοληστερόλη (25-HC). με τη σειρά του, το 25-HC οξειδώνεται για να παράγει 7a,25-υδροξυχοληστερόλη. Η 25-HC και 7a,25-υδροξυχοληστερόλη είναι αυξημένη στο περιφερικό αίμα ασθενών με αυτοάνοση νόσο συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ). 7α,25-η υδροξυχοληστερόλη μειώνει την εμφάνιση του ΣΕΛ δεσμεύοντας και ενεργοποιώντας τον συζευγμένο με πρωτεΐνη G υποδοχέα EBI2 στην επιφάνεια των μακροφάγων, αναστέλλοντας την έκφραση διαφόρων χημειοκινών και φλεγμονωδών παραγόντων. Ωστόσο, ο τρόπος με τον οποίο ο μεταβολισμός της χοληστερόλης ρυθμίζει τις ανοσοκατασταλτικές λειτουργίες και τους μοριακούς μηχανισμούς των μακροφάγων που σχετίζονται με όγκους (TAMs) παραμένει ασαφές.
Η ομάδα χρησιμοποίησε τρεις τύπους ανοσοκατασταλτικών μακροφάγων, συγκεκριμένα μακροφάγους Μ2 που διεγείρονται από τις κυτοκίνες IL-4 και IL{-13, μακροφάγους που επωάστηκαν σε ρυθμισμένο μέσο της κυτταρικής σειράς καρκίνου του ήπατος Hepa1-6 και συμπαγή όγκο ιστούς. Τα ταξινομημένα TAM εξετάστηκαν για τα επίπεδα έκφρασης των ενζύμων μεταβολισμού της χοληστερόλης και βρέθηκε ότι η χοληστερόλη 25-υδροξυλάση (CH25H) προκλήθηκε να εκφραστεί σε υψηλό βαθμό. Προηγούμενες μελέτες έχουν επιβεβαιώσει ότι η μόλυνση προάγει την υψηλή έκφραση του CH25H και οξειδώνει τη χοληστερόλη σε 25-HC, εμποδίζοντας έτσι τον ιό να εισβάλει στα κύτταρα ξενιστές μέσω της σύντηξης μεμβράνης. Αυτή η μελέτη βρήκε αυξημένα επίπεδα οξυστερόλης 25-HC σε μακροφάγους M2, TAMs και ιστούς όγκου. Αναλύοντας δημοσιευμένα δεδομένα, το scRNA-seq διαπίστωσε ότι το CH25H εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό σε MARCO+TAMs ή LYVE{13}}TAM σε διάφορους ιστούς συμπαγούς όγκου και συσχετίζεται αρνητικά με την πρόγνωση ασθενών με όγκο.
Περαιτέρω, μελέτες έχουν βρει ότι το γαλακτικό οξύ στο μικροπεριβάλλον του όγκου μπορεί να προκαλέσει Ch25h και η κυτοκίνη IL-4/IL{-13 ρυθμίζει τη μεταγραφή Ch25h μέσω του μεταγραφικού παράγοντα STAT6. Το συσσωρευμένο 25-HC συσσωρεύεται στα λυσοσώματα των μακροφάγων και ανταγωνίζεται τη χοληστερόλη για να συνδεθεί με την εντοπισμένη στο λυσόσωμα πρωτεΐνη σηματοδότησης GPR155 για να αναστείλει την ενεργοποίηση του mTORC1. Ενισχύοντας την ενεργοποίηση του AMPKa, ο παράγοντας μεταγραφής STAT6 φωσφορυλιώνεται στη σερίνη 564 για να ενισχύσει τη μεταγραφική δραστηριότητα του STAT6 και να προωθήσει τα μακροφάγα να παράγουν περισσότερο Arg1 και αντιφλεγμονώδεις παράγοντες. Στα μακροφάγα, η εξάλειψη του Ch25h μπορεί να αναστρέψει την ανοσοκατασταλτική λειτουργία του TAM και να εμποδίσει την ανάπτυξη διαφόρων υποδόριου όγκων, συνοδευόμενη από ενισχυμένη διήθηση και ενεργοποίηση Τ κυττάρων και υψηλή έκφραση του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου PD-1 στους ιστούς όγκου. Επομένως, ο συνδυασμός μονοκλωνικών αντισωμάτων αντι-PD1 μπορεί να ενισχύσει την αντικαρκινική δράση.
Συνοπτικά, η στόχευση της οξειδάσης της χοληστερόλης CH25H προάγει τη μετατροπή των «ψυχρών όγκων» σε «θερμούς όγκους» και συνδυάζει σημεία ελέγχου του ανοσοποιητικού για τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας της ανοσίας του όγκου. Η ομάδα πρότεινε την ιδέα του εντοπισμού των οξυστερολών και της χοληστερόλης στα λυσοσώματα και την αμοιβαία ισορροπία μεταξύ των δύο για τη ρύθμιση της μοίρας των μακροφάγων. Ταυτόχρονα, επέκτεινε την οξειδάση της χοληστερόλης CH25H και την οξυστερόλη 25-HC από το πεδίο της μόλυνσης στο πεδίο της ανοσοθεραπείας του όγκου.
συμπέρασμα
Ο μεταβολισμός της χοληστερόλης παίζει θεμελιώδη ρόλο στη ρύθμιση της πόλωσης και της λειτουργίας των μακροφάγων στον καρκίνο. Στοχεύοντας τον μεταβολισμό της χοληστερόλης, μπορεί να είμαστε σε θέση να αξιοποιήσουμε το αντικαρκινικό δυναμικό των μακροφάγων και να αναπτύξουμε νέες θεραπευτικές στρατηγικές για τη θεραπεία του καρκίνου. Η μελλοντική έρευνα θα πρέπει να επικεντρωθεί στην αποσαφήνιση των μοριακών μηχανισμών που διέπουν την πόλωση των μακροφάγων που προκαλείται από τη χοληστερόλη και στη διερεύνηση του κλινικού δυναμικού των θεραπειών που στοχεύουν τον μεταβολισμό της χοληστερόλης.