Καμπτοθεκίνη, που αναφέρεται ως CPT, είναι ένα φυσικό προϊόν και η χημική του δομή περιέχει έναν αρωματικό δακτύλιο που περιέχει οξυγόνο και έναν υδρόφιλο μονοκυκλικό δακτύλιο βενζοφουρανίου τετρααζίνης. Η CPT είναι μια ένωση με σημαντική βιολογική δράση. Έχει βρεθεί ότι έχει σημαντική αντικαρκινική δράση και είναι πολύ σημαντικό αντικαρκινικό φάρμακο. Ωστόσο, οι φυσικές πηγές της CPT είναι πολύ σπάνιες και το αν η CPT μπορεί να ληφθεί μέσω χημικής σύνθεσης χωρίς τον περιορισμό των φυσικών πηγών ήταν πάντα ένα καυτό ζήτημα που απασχολούσε τους ερευνητές. Αυτή η εργασία εκθέτει συστηματικά όλες τις μεθόδους σύνθεσης της CPT προς το παρόν.
1. Σύνθεση φυσικής πηγής:
Το CPT απομονώθηκε για πρώτη φορά από την εμπορική νότια φτέρη Camptotheca acuminata. Η περιεκτικότητα σε CPT αυτού του φυτού είναι πολύ χαμηλή, επομένως οι φυσικές πηγές είναι εξαιρετικά περιορισμένες. Επιπλέον, άλλα φυτά και μικρόβια έχουν επίσης βρει οργανισμούς που περιέχουν CPT, αλλά σε πιο σπάνιες και μικρότερες ποσότητες.
2. Συνθέστε ξεχωριστά CPT:
Λόγω της πολύ περιορισμένης παροχής CPT από φυσικές πηγές, οι ερευνητές έχουν διερευνήσει διάφορες μεθόδους για την τεχνητή παρασκευή CPT.
(1) Σύνθεση Gilbert
Το 1966, ο Gilbert ανέφερε για πρώτη φορά τη μέθοδο σύνθεσης CPT με αντίδραση της π-μεθοξυφαιναιθυλαμίνης με -κετο οξύ ή τον εστέρα του μέσω της αντίδρασης κλεισίματος δακτυλίου. Αυτή η αντίδραση παράγει ένα ενδιάμεσο που ονομάζεται 2-(2-μεθοξυαιθοξυ)αιθυλισοξαζόλη (EAO), το οποίο μπορεί να συμπυκνωθεί για να σχηματίσει CPT.
(2) Σύνθεση Φουκουγιάμα
Το 1996, ο Fukuyama πρότεινε μια νέα συνθετική μέθοδο για την παρασκευή CPT χρησιμοποιώντας ένα ισχυρό ηλεκτροφιλικό αντιδραστήριο ιόντων φθορίου και ένα παράγωγο dianthrone ως αντιδρώντα. Στο πρώιμο στάδιο της αντίδρασης, η πρωταρχική προστατευτική ομάδα αμίνης απομακρύνεται με αποσύνθεση για να δημιουργηθεί η ενόλη του τερματικού ακόρεστου δεσμού, προκαλώντας έτσι την CPT να αποκτήσει τη σύνθεση του πολυκυκλικού συστήματος.
(3) σύνθεση Mannich
Το 2002, οι Kuehne και Hofheinz^ συνέθεσαν CPT με την αντίδραση Mannich, η οποία χρησιμοποιεί κατεχόλη και διαρυλ κετόνη και φορμαλδεΰδη ως αντιδρώντα και χρησιμοποιεί οξύ ως καταλύτη.
(4) Σύνθεση Moura-Letts
Το 2015, η Moura-Letts παρασκεύασε CPT από την αντίδραση Mannich και Diels-Alder χρησιμοποιώντας υδροχλωρική οξική πιπεριδίνη και άλλα αντιδραστήρια.
3. Ημισυνθετικό CPT:
Η ημισυνθετική CPT χρησιμοποιεί παράγωγα CPT ως πρώτες ύλες και υφίσταται διαφορετικούς χημικούς μετασχηματισμούς για την παραγωγή δυνητικά ενεργών παραγώγων CPT. Η ημισυνθετική CPT έχει πολλές δυνατότητες παραλλαγών και είναι μια ευρέως χρησιμοποιούμενη μέθοδος στην οργανική σύνθεση.
(1) Τοποτεκάνη και ιρινοτεκάνη
Από τα ημι-συνθετικά CPT, το Topotecan και Irinotecan είναι πιο γνωστά. Αυτές οι δύο ενώσεις θα αντικρούονται περαιτέρω για την παραγωγή ενός παραγώγου SN-38, το οποίο έχει πιθανή δράση στη θεραπεία του καρκίνου. Αυτές οι ενώσεις δημιουργούν διαφορετικές μοριακές δομές μέσω διαφορετικών υποκαταστάσεων στις ομάδες 2'-υδροξυαιθυλίου και 10-ακυλίου. Στην ιατρική θεραπεία, το Topotecan και Irinotecan έχουν αποδειχθεί ότι είναι αποτελεσματικά φάρμακα στη θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών και του καρκίνου του παχέος εντέρου.
(2) 4 -υδροξυ CPT
4 -Το Hydroxy CPT είναι ένα CPT που συντίθεται με ημι-συνθετική μέθοδο. Η πρώτη τροποποίηση του CPT είναι η προσθήκη μιας ομάδας υδροξυλίου στη θέση 4-. Αυτή η ένωση έχει χαμηλότερη τοξικότητα, είναι πιο εύκολο να χειριστεί και είναι πιο εύκολο να κρυσταλλωθεί σε χαμηλές συγκεντρώσεις.
(3) 10-(Ν,Ν-διμεθυλαμινο) CPT
Το 1969, ο Chen και δύο άλλες ερευνητικές ομάδες ανέφεραν αντίστοιχα ένα κορεσμένο παράγωγο CPT, 10-(Ν,Ν-διμεθυλαμινο)CPT. Το παράγωγο έχει μεγαλύτερη υδατοδιαλυτότητα και ισχυρότερη βιοδιαθεσιμότητα και έχει καλύτερη θεραπευτική δράση σε σύγκριση με το CPT.
4. Άλλες συνθετικές μέθοδοι:
Υπάρχουν κάποιες άλλες μέθοδοι σύνθεσης CPT όπως: σύνθεση Kuehne (από τους Regina Kuehne και Hiller), σύνθεση Friedländer (πρώτη αναφορά από τον Hans Friedländer), γραμμική σύνθεση και μερικές άλλες. Δεδομένου ότι αυτές οι μέθοδοι δεν είναι αρκετά συγκεκριμένες, δεν θα τις περιγράψουμε.
Συνοπτικά, όλες οι τρέχουσες συνθετικές μέθοδοι στο CPT έχουν συνοψιστεί συστηματικά και παρέχονται τα αντίστοιχα πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα τους. Αν και η παροχή CPT από φυσικές πηγές είναι περιορισμένη, μέσω διαφόρων χημικών μεθόδων, μπορεί να συντεθεί μεγάλος αριθμός παραγώγων CPT, γεγονός που αναμένεται να παρέχει καλύτερες επιλογές για αντικαρκινική θεραπεία.
Η καμπτοθεκίνη είναι ένα ειδικό αλκαλοειδές τοξίνης με ένα ευρύ φάσμα αντικαρκινικών φαρμακολογικών επιδράσεων, ιδιαίτερα στον καρκίνο του ήπατος, στον καρκίνο του στομάχου, στον καρκίνο του πνεύμονα, στον καρκίνο των ωοθηκών, στη λευχαιμία και σε άλλες πτυχές. Ο αντικαρκινικός μηχανισμός του είναι κυρίως μέσω της αναστολής της δραστηριότητας της τοποϊσομεράσης Ι (Top1), έτσι ώστε το DNA των καρκινικών κυττάρων να μην μπορεί να αντιγραφεί, με αποτέλεσμα τον θάνατο των καρκινικών κυττάρων.
Επιπλέον, η καμπτοθεκίνη έχει επίσης ανοσοτροποποιητική δράση, η οποία μπορεί να ρυθμίσει τις λειτουργίες των ανοσοκυττάρων όπως τα Τ και Β λεμφοκύτταρα και τα μακροφάγα και να ενισχύσει την ανοσία του οργανισμού.