N-Cbz-Νορτροπινόνηείναι ένα ενδιάμεσο φάρμακο με διάφορες βιολογικές δράσεις, όπως αντικαρκινικές, αντιικές κ.λπ. Η κοινή μέθοδος σύνθεσης της N-Cbz-Nortropinone θα εισαχθεί παρακάτω.
1. Η αντίδραση του Ritter:
Η αντίδραση Ritter, βασισμένη σε αλκυλιωτικό παράγοντα και όξινη κατάλυση, χρησιμοποιήθηκε για την αντίδραση κυκλοπροπανόνης και Ν-βενζυλ-Ν-Cbz-μεθυλαμίνης προς Ν-Cbz-Νορτροπινόνη. Γενικά, η λειτουργία της αντίδρασης είναι απλή και η καθαρότητα του προϊόντος αντίδρασης είναι υψηλή.
Η μέθοδος αντίδρασης Ritter της N-Cbz-Nortropinone μπορεί να τη μετατρέψει στο παράγωγο N-Cbz-N-μεθυλαμίδιο. Η αντίδραση συνήθως περιλαμβάνει την αντίδραση N-Cbz-Νορτροπινόνης και τριφθοροξικού μεθυλαμμωνίου (MeTFA). Τα συγκεκριμένα στάδια της αντίδρασης είναι τα εξής:
1. Διαλύστε N-Cbz-Νορτροπινόνη (0.5 g) και MeTFA (1,1 g) σε 50 mL απόλυτης αιθανόλης.
2. Προσθέστε βενζολοσουλφονικό οξύ (0.1 έως 1.0 ισοδύναμο) ή θειικό οξύ (0.5 έως 1.0 ισοδύναμο) ως καταλύτη.
3. Διατηρήστε το διάλυμα αντίδρασης σε αναρροή και ο χρόνος αντίδρασης είναι περίπου 24-48 ώρες.
4. Μετά την αντίδραση, ρυθμίστε την τιμή pH σε περίπου 8 με διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου.
5. Το διάλυμα στη συνέχεια πλύθηκε 3 φορές με αναρροή απόλυτης αιθανόλης, και όλες οι εκπλύσεις συλλέχθηκαν.
6. Πλύνετε το διάλυμα πλύσης (ιονικό υγρό) τρεις φορές με απεσταγμένο νερό.
7. Απιονίστε το ιοντικό υγρό με απεσταγμένο νερό και στεγνώστε με αέριο άζωτο.
8. Συμπυκνώστε το ιοντικό υγρό (διάλυμα) μέχρι να καταβυθιστεί ένα στερεό.
9. Τέλος, το στερεό ίζημα πλύθηκε με αιθανόλη, διηθήθηκε και ξηράνθηκε για να ληφθεί Ν-Cbz-Ν-μεθυλαμίδιο.
Μέθοδος καθαρισμού του προϊόντος αντίδρασης:
Το προϊόν της αντίδρασης μπορεί να καθαριστεί με κρυστάλλωση ή διήθηση γέλης. Μια μονοκρυσταλλική μορφή μπορεί να ληφθεί αλλάζοντας διαφορετικούς διαλύτες και διαφορετικές θερμοκρασίες κατά τη διάρκεια της κρυστάλλωσης. Εάν χρησιμοποιείται διήθηση γέλης, το προϊόν μπορεί να καθαριστεί χρησιμοποιώντας χρωματογραφία διείσδυσης πηκτής πυριτίου ή γέλης.
Η μέθοδος αντίδρασης Ritter της N-Cbz-Nortropinone μπορεί να τη μετατρέψει σε N-Cbz-N-μεθυλαμίδιο. Οι πειραματικές συνθήκες που απαιτούνται για αυτή την αντίδραση περιλαμβάνουν θερμοκρασία, καταλύτη, διαλύτη, ιοντικό υγρό και χρόνο αντίδρασης. Τα στάδια αντίδρασης περιλαμβάνουν διεργασίες όπως διάλυση αντιδραστηρίων, προσθήκη καταλυτών, αντίδραση αναρροής, ρύθμιση pH και καθαρισμό προϊόντων αντίδρασης. Το προϊόν μπορεί συνήθως να καθαριστεί με κρυστάλλωση ή διήθηση γέλης. Η δομή του προϊόντος μπορεί να αναγνωριστεί από το φάσμα NMR και το φάσμα μάζας και τα αποτελέσματα της ταυτοποίησης μπορούν να επιβεβαιωθούν περαιτέρω με ανάλυση XRD και στοιχειακή ανάλυση.
2. Αντίδραση που καταλύεται από χημειοένζυμο:
Οι χημειοενζυματικές αντιδράσεις, που ονομάζονται επίσης ανηγμένες ενζυματικές αντιδράσεις, είναι αντιδράσεις υδρογόνωσης που προωθούνται από μεταλλικούς καταλύτες. Σε αυτή την αντίδραση, η Ν-βενζυλ-Ν-Cbz-μεθυλαμίνη και η κυκλοπροπανόνη μπορούν να αναχθούν σε Ν-Cbz-Νορτροπινόνη από τον καταλύτη. Σε σύγκριση με την αντίδραση Ritter, η χημική ενζυματική αντίδραση είναι πιο φιλική προς το περιβάλλον, αλλά απαιτεί τη χρήση ακριβών καταλυτών και αυστηρότερες συνθήκες αντίδρασης.
Η χημειοενζυματική αντίδραση είναι μια μέθοδος μετατροπής οργανικών ενώσεων σε προϊόντα-στόχους μέσω ενζυματικής κατάλυσης. Η μέθοδος χημικής ενζυματικής αντίδρασης έχει τα πλεονεκτήματα των ήπιων συνθηκών αντίδρασης, της υψηλής απόδοσης αντίδρασης, της υψηλής καθαρότητας του προϊόντος και είναι φιλική προς το περιβάλλον. Στη σύνθεση της N-Cbz-Nortropinone, η καταλυόμενη από ένζυμο αντίδραση έχει τα πλεονεκτήματα της υψηλής εκλεκτικότητας και των λιγότερων παρενεργειών, επομένως είναι μια ευρέως χρησιμοποιούμενη συνθετική μέθοδος.
Κατά τη σύνθεση της N-Cbz-Nortropinone, το πιο συχνά χρησιμοποιούμενο ένζυμο είναι η λιπάση. Η λιπάση είναι ένα ένζυμο που καταλύει την υδρόλυση των λιπαρών εστέρων. Έχει τα πλεονεκτήματα της ευρείας προσαρμοστικότητας του υποστρώματος και της υψηλής απόδοσης αντίδρασης, επομένως έχει σημαντικές εφαρμογές στη βιομηχανική παραγωγή. Τα στάδια χημικής ενζυμικής αντίδρασης της N-Cbz-Nortropinone θα εισαχθούν παρακάτω.
Στο πρώτο βήμα, η N-Cbz-4-πιπεριδόνη και ο φαινυλοξικός μεθυλεστέρας συμπυκνώθηκαν υπό την κατάλυση βάσης ανθρακικού καλίου για να ληφθεί N-Cbz-3-(βενζυλομεθοξυ)-2-βουτανόνη. Η συνθήκη αντίδρασης είναι 150 βαθμοί C. και ο χρόνος αντίδρασης είναι 12 ώρες. Αφού ολοκληρωθεί η αντίδραση, το προϊόν καθαρίζεται και ξηραίνεται με συμβατικές μεθόδους.
Στο δεύτερο στάδιο, η ληφθείσα N-Cbz-3-(βενζυλμεθοξυ)-2-βουτανόνη διαλύθηκε σε μεθανόλη, προστέθηκε κατάλληλη ποσότητα λιπάσης και αναδεύτηκε αργά στους 40 βαθμούς. Ο χρόνος αντίδρασης είναι 24 ώρες. Αφού ολοκληρωθεί η αντίδραση, το προϊόν καθαρίζεται και ξηραίνεται με συμβατικές μεθόδους για να ληφθεί Ν-Cbz-Νορτροπινόνη.
Η αντίδραση είναι μια αντίδραση ενός σταδίου, η οποία έχει τα πλεονεκτήματα της απλότητας, της υψηλής απόδοσης και της υψηλής ευαισθησίας. Μεταξύ αυτών, το αντιδρών N-Cbz-4-πιπεριδόνη είναι ένα κοινό ενδιάμεσο στην οργανική σύνθεση και έχει ευρείες προοπτικές εφαρμογής. Ο σωστός έλεγχος των συνθηκών αντίδρασης μπορεί να οδηγήσει σε υψηλότερη απόδοση και καθαρότητα προϊόντος.
Συμπερασματικά, η χημειοενζυματική αντίδραση της N-Cbz-Nortropinone είναι μια εφικτή συνθετική μέθοδος. Μέσω της λογικής επιλογής των συνθηκών αντίδρασης και της βελτιστοποίησης της διαδικασίας αντίδρασης, η καθαρότητα και η απόδοση του προϊόντος μπορούν να βελτιωθούν αποτελεσματικά, παρέχοντας ισχυρή υποστήριξη για τη σύνθεση ενδιάμεσων και φαρμάκων οργανικής σύνθεσης.
3. Φωτοχημική αντίδραση:
Μια φωτοχημική αντίδραση είναι μια χημική αντίδραση που προωθείται με τη χρήση φωτοχημικού αντιδραστήρα για την ακτινοβολία φωτός σε ένα αντιδραστήριο. Η αντίδραση έχει τα πλεονεκτήματα της υψηλής απόδοσης, της καλής εκλεκτικότητας και της μη ανάγκης χρήσης αδρανούς ατμόσφαιρας και έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως στη σύνθεση της N-Cbz-Nortropinone. Τα πειραματικά βήματα λειτουργίας είναι τα εξής:
3.1 Παρασκευή N-Cbz-Νιτροπινόνης:
Αρχικά, 1,4-οξοαμινοβενζόλιο (5,03 g) διαλύθηκε σε 500 mL τετρααιθυλαιθέρα, ψύχθηκε σε μίγμα πάγου-νερού, προστέθηκαν 3,69 mL πυκνού οξικού οξέος και 4,61 g θειικού νατρίου και στη συνέχεια 44,16 mL προστέθηκε πυκνό νιτρικό οξύ και μετά από ανάμιξη Μετά από αντίδραση για 90 λεπτά, το προϊόν αφαιρέθηκε, πλύθηκε και ξηράνθηκε. Η τσίχλα-Ν-Cbz-νιτροπινόνη (5,24 g) συντέθηκε με επιτυχία.
3.2 Φωτοχημικές αντιδράσεις υπό αναερόβιες συνθήκες:
Η φωτοχημική αντίδραση ξεκινά υπό αναερόβιες συνθήκες. Η παρασκευασμένη N-Cbz-νιτροπινόνη (1 mmol), θειουρία (3 mmol) και παγωμένο ακετονιτρίλιο (30 mL) τοποθετήθηκαν σε τετράλαιμη φιάλη και προστέθηκε μια ορισμένη ποσότητα διαλύματος υδροξειδίου του νατρίου υπό αργό Ρύθμιση του ρΗ. Το μίγμα της αντίδρασης θερμάνθηκε στους 25 βαθμούς με ανάδευση, ψύχθηκε με κρύο νερό μετά από 2 ώρες, και το διάλυμα μεταφέρθηκε στην οργανική στιβάδα.
Μεταφυτέψτε το σε διηθητικό χαρτί όλη τη νύχτα, τοποθετήστε το σε ιδανική θέση αντίδρασης (περίπου 10 cm μακριά από το σωλήνα της λάμπας) κάτω από τη λάμπα υδραργύρου υψηλής πίεσης και προσθέστε μια συσκευή ψύξης νερού και στις δύο πλευρές του σωλήνα της λάμπας και στο κάτω μέρος της τη δεξαμενή αντίδρασης για να διατηρείται σταθερή η θερμοκρασία της αντίδρασης. Ξεκινήστε την αντίδραση ακτινοβολίας και ελέγξτε την αλλαγή χρώματος του διαλύματος κατά τη διάρκεια της αντίδρασης. Η αντίδραση τελείωσε όταν το μίγμα της αντίδρασης έγινε διαφανές.
3.3 Αντίδραση οξείδωσης και επεξεργασία απομάκρυνσης νερού:
Προσθέστε διάλυμα υδροξειδίου του νατρίου (15 mL), τριοξείδιο του χρωμίου (0,5 g), ξηρό και αλεσμένο προϊόν αντίδρασης, χρησιμοποιήστε διχλωρομεθάνιο ως μέσο διασποράς και αναδεύστε σε θερμοκρασία δωματίου για 4 ώρες. Διηθείται, πλένεται, αφαιρείται το οργανικό φιλμ, οξινίζεται το διήθημα, εξατμίζεται, απομακρύνεται το νερό και διαχωρίζεται με χρωματογραφία στήλης πυριτικής πηκτής για να ληφθεί το προϊόν στόχος Ν-Cbz-νορτροπινόνη (χρυσή σκόνη).
Αυτή η μέθοδος είναι κατάλληλη για σύνθεση υψηλής απόδοσης N-Cbz-Nortropinone με υψηλή αναπαραγωγιμότητα και επιλεκτικότητα. Η μέθοδος έχει τα πλεονεκτήματα της υψηλής απόδοσης, της απλότητας και της καλής επαναληψιμότητας. Ταυτόχρονα, στη διαδικασία της φωτοχημικής αντίδρασης, η χρήση λαμπτήρα υδραργύρου υψηλής πίεσης ως πηγή φωτός αντίδρασης έχει υψηλή αξία εφαρμογής και προοπτικές προώθησης.
4. Αντίδραση αζωτού:
Η αντίδραση αζωδιφαινυλίου είναι μια αντίδραση στην οποία ένα ενδιάμεσο ελεύθερης ρίζας συζεύγνυται με μια άλλη ελεύθερη ρίζα και μπορεί να ληφθεί το αρωματικό προϊόν N-Cbz-Nortropinone.
Η N-Cbz-Nortropinone είναι μια σημαντική οργανική ένωση, η οποία χρησιμοποιείται συχνά στη σύνθεση φαρμάκων και στην έρευνα βιολογικής δραστηριότητας. Η αζω αντίδραση είναι μια κοινή χημική αντίδραση που μπορεί να μετατρέψει τις ιμίνες και τις αρωματικές αμίνες σε αζω ενώσεις. Πειραματικά βήματα:
(1) Παρασκευάστε N-Cbz-Nortropinone:
Προσθέστε κυκλοπεντανόνη και βενζαλδεΰδη μαζί στο τετραϋδροφουράνιο, προσθέστε υδροξείδιο του νατρίου και φαινυλοξικό οξύ και αντιδράστε για 24 ώρες. Προστέθηκε χλωροφόρμιο, πλύθηκε αρκετές φορές και ο διαλύτης απομακρύνθηκε με περιστροφική εξάτμιση για να ληφθεί Ν-Cbz-Νορτροπινόνη.
(2) Αντίδραση αζωτού:
Προσθήκη N-Cbz-Nortropinone σε διχλωρομεθάνιο, προσθήκη διαλύματος ανιλίνης και προσθήκη πυριδίνης ως καταλύτη. Το θειικό αμμώνιο πέρασε μέσω του ατμού για να ρυθμιστεί το μίγμα της αντίδρασης σε ρΗ=10. Θειικό αμμώνιο και χλωριούχο αμμώνιο προστέθηκαν ως ίζημα, διηθήθηκαν και ξεπλύθηκαν αρκετές φορές. Η λαμβανόμενη αζω ένωση προστίθεται σε διμεθυλοφορμαμίδιο και ισομερίζεται υπό συνθήκες θέρμανσης για να σχηματίσει ένα αζωπαράγωγο της Ν-Cbz-Νορτροπινόνης.
(3) Καθαρισμός και χαρακτηρισμός:
Η εκχύλιση και το πλύσιμο με χλωροφόρμιο και νερό έδωσε το επιθυμητό προϊόν. Τέλος, το φάσμα απορρόφησης της N-Cbz-Nortropinone μετρήθηκε με τη χρήση φασματοφωτόμετρου υπεριώδους και πραγματοποιήθηκε φασματομετρία μάζας και ανάλυση πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού για να εξασφαλιστεί η επιτυχία της αντίδρασης.
Συνοψίζοντας, υπάρχουν διάφορες συνθετικές μέθοδοι N-Cbz-Nortropinone, αλλά οι αντίστοιχες περιπτώσεις εφαρμογής και η δυσκολία λειτουργίας τους είναι διαφορετικές. Σε μια συγκεκριμένη εφαρμογή, είναι απαραίτητο να γίνει μια κατάλληλη επιλογή σύμφωνα με τα χαρακτηριστικά της αντιδρώσας ουσίας και τις ειδικές απαιτήσεις των συνθηκών εργασίας.