Ποια είναι η θεραπευτική επίδραση της μπιβαλιρουδίνης;

Λόγω των ιδιαίτερων φαρμακολογικών ιδιοτήτων και των επιδράσεων αποκατάστασης,μπιβαλιρουδίνη, ένας άμεσος αναστολέας θρομβίνης, έχει λάβει μεγάλη προσοχή στον τομέα της καρδιαγγειακής φαρμακευτικής αγωγής. Ως κατασκευασμένο πεπτίδιο, εφαρμόζει τις αντιπηκτικές του επιδράσεις περιορίζοντας και εμποδίζοντας σαφώς τη θρομβίνη, ένα βασικό συνθετικό στην πλημμύρα της πήξης. Οι διαφορετικές επανορθωτικές επιπτώσεις της μπιβαλιρουδίνης θα εξεταστούν σε αυτό το λήμμα του ιστολογίου, με έμφαση στη θεραπεία της θρομβοπενίας που προκαλείται από ηπαρίνη (HIT), στη μείωση των παροχετεύσεων κατά τη διάρκεια της καρδιακής ιατρικής επέμβασης και στην αποτροπή της αποπληξίας κατά τη διαδερμική στεφανιαία μεσολάβηση (PCI).

Η διαδερμική στεφανιαία μεσολάβηση (PCI) είναι μια τυπική ενοχλητική θεραπεία για τη νόσο του στεφανιαίου διαδρόμου που περιλαμβάνει τοποθέτηση stent ή διενέργεια φουσκωτής αγγειοπλαστικής για την αποκατάσταση της ροής του αίματος σε περιορισμένες ή παρεμποδισμένες οδούς στεφανιαίας παροχής. Μια διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (PCI) μπορεί να προκαλέσει την υπερχείλιση της πήξης, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε αποπληξία και άλλες ισχαιμικές επιπλοκές. Αυτό συμβαίνει επειδή το αίμα παραδίδεται σε άγνωστες επιφάνειες και το τοίχωμα των αιμοφόρων αγγείων καταστρέφεται. Επειδή η αποτελεσματική αντιπηκτική αγωγή είναι απαραίτητη για την πρόληψη αυτών των προβλημάτων, έχει αναδειχθεί ως σημαντική εναλλακτική λύση στην ηπαρίνη.

Η πρόληψη κυκλοφορικών προβλημάτων είναι η πρωταρχική σταθερή επίδραση της μπιβαλιρουδίνης κατά τη διάρκεια της PCI χάρη στον άμεσο και ξεκάθαρο αποκλεισμό της θρομβίνης. Η θρομβίνη είναι ένα βασικό συστατικό της πλημμύρας της πήξης. Συμμετέχει στην κύρωση και την ταξινόμηση των αιμοπεταλίων καθώς και στη μετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες. Το προϊόν μειώνει το κυκλοφορικό πρόβλημα που προκαλείται από αιμοπετάλια και το σχέδιο των συστάδων ινώδους περιορίζοντας σαφώς τη μοναδική θέση της θρομβίνης και εμποδίζοντας την ενζυματική της δραστηριότητα.

Μερικοί κλινικοί εκκινητές γιγάντιας βελτίωσης έχουν δείξει την καλή κρίση της Bivalirudin στην αποτροπή θρομβωτικών πολυπλοκοτήτων κατά τη διάρκεια της PCI. Στην προκαταρκτική εξέταση του Supplant 2, που περιελάμβανε περισσότερους από 6,000 ασθενείς, ξεπέρασε την ηπαρίνη και έναν αναστολέα γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa (GPI) στην πρόληψη ισχαιμικών συμβάντων όπως ο θάνατος, η εντοπισμένη νέκρωση του μυοκαρδίου και η πιεστική επαναγγείωση. Στη δοκιμή Keenness, η οποία περιελάμβανε περισσότερους από 13,000 ασθενείς με σοβαρές στεφανιαίες παθήσεις, βρέθηκε ότι συσχετίστηκε με ποσοστά ισχαιμικών συμβαμάτων που ήταν συγκρίσιμα με αυτά της ηπαρίνης και του GPI συνολικά.

Η μπιβαλιρουδίνη επηρεάζει επανορθωτικά την αντιμετώπιση της κυκλοφορικής δυσκολίας της PCI χάρη στις ενδιαφέρουσες φαρμακολογικές της ιδιότητες. Σε αντίθεση με την ηπαρίνη, η οποία απαιτεί την αντιθρομβίνη III ως συμπαράγοντα και περιορίζει τη θρομβίνη με περίπλοκο τρόπο, συνδέεται απευθείας με τη θρομβίνη και εμποδίζει τη δράση της. Λόγω αυτού του άμεσου μηχανισμού δράσης, η αντιπηκτική δράση είναι πιο προβλέψιμη και συνεπής, και οι αποκρίσεις ποικίλλουν λιγότερο μεταξύ των ασθενών.

Επιπλέον, οι αντιπηκτικές επιδράσεις της Bivalirudin μπορούν να ανταλλάσσονται αμέσως μετά την πάροδο του 25-λεπτού ημίσειας ζωής της. Αυτή η ποιότητα είναι ιδιαίτερα χρήσιμη κατά τη διάρκεια μιας διαδερμικής στεφανιαίας παρέμβασης (PCI), όταν είναι κρίσιμο να μπορείτε να ελέγξετε την παροχέτευση και να αλλάξετε γρήγορα την αντιπηκτική αγωγή. Και πάλι, η ηπαρίνη έχει πολύ μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής και απαιτεί τη σχέση πρωταμίνης για αναστροφή, η οποία μπορεί να συνδεθεί με τις δικές της δυσάρεστες επιπτώσεις.

Ανεξάρτητα από τις αντιθρομβωτικές του επιπτώσεις, έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τις παρενέργειες, γεγονός που μπορεί να δημιουργήσει τα χρήσιμα πλεονεκτήματα του PCI. Συνειδητοποιείται ότι η θρομβίνη ξεκινά μερικές καύσιμες οδούς, όπως η δημιουργία κυτοκινών και η αύξηση των σωματιδίων δεσμού για τα ενδοθηλιακά κύτταρα. Με τον έλεγχο της θρομβίνης, θα μπορούσε να πάρει αυτές τις αντιδράσεις που επηρεάζουν και να μειώσουν το στοίχημα των φορτίων μετά το PCI, για παράδειγμα, η επαναστένωση και η βελτίωση της αθηροσκλήρωσης.

Η επικερδής επίδραση της μπιβαλιρουδίνης στην αποτροπή κυκλοφορικών προβλημάτων κατά τη διάρκεια της PCI έχει εκτεθεί αξιόπιστα στον κλινικό εκκινητή και στην επιβεβαιωμένη πρακτική. Προτιμάται έναντι της ηπαρίνης στις κατευθυντήριες οδηγίες PCI του Αμερικανικού Κολλεγίου Καρδιολογικού Ιδρύματος/Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας (ACCF/AHA) για ασθενείς με υψηλό κίνδυνο εξάντλησης αναταραχών. Σύμφωνα με τις οδηγίες της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας (ESC) για τη διαχείριση έκτακτων στεφανιαίων παθήσεων, το προϊόν μπορεί επίσης να ληφθεί υπόψη για ασθενείς με κίνδυνο PCI.

Παρόλα αυτά, είναι ζωτικής σημασίας να θυμάστε ότι η χρήση του προϊόντος σε όλες τις τεχνικές PCI εξακολουθεί να ικετεύει να αποδειχθεί λάθος.Μπιβαλιρουδίνηκαι η ηπαρίνη δεν έφεραν εντελώς αντίθεση όσον αφορά τις ισχαιμικές ή εξαντλητικές διαταραχές στο θεμελιώδες Power PPCI, το οποίο περιελάμβανε περισσότερους από 1.800 ασθενείς με περιορισμένη σήψη μυοκαρδίου (STEMI) που περνούσαν από θεμελιώδη διαδερμική στεφανιαία μεσολάβηση (PCI). Αυτό υποδηλώνει ότι τα επουλωτικά αποτελέσματα του προϊόντος μπορεί να μην είναι τόσο ισχυρά για την πρωτογενή διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (PCI) για το STEMI, όπου ο κίνδυνος κυκλοφορικών προβλημάτων είναι ιδιαίτερα υψηλός και χρησιμοποιούνται συχνά ισχυροί αντιαιμοπεταλικοί παράγοντες.

Βασικά, ο σταθερός αντίκτυπος του Bivalirudin στην αποτροπή κυκλοφορικών προβλημάτων κατά τη διάρκεια της PCI παρεμποδίζεται από τον κοντινό και ξεκάθαρο περιορισμό της θρομβίνης. Λόγω της κανονικής και σταθερής αντιπηκτικής επιρροής της, της σύντομης ημιζωής και πιθανώς ηρεμιστικών ιδιοτήτων της, η μπιβαλιρουδίνη έχει αναδειχθεί ως βασική επιλογή και όχι η ηπαρίνη εδώ. Η επιλογή του εάν θα ληφθεί προϊόν για διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση (PCI) θα πρέπει να γίνεται σε ατομική βάση, λαμβάνοντας υπόψη τα χαρακτηριστικά του ασθενούς καθώς και την κλινική κρίση, προκειμένου να αξιολογηθούν τα πιθανά οφέλη και οι κίνδυνοι αυτού του αντιπηκτικού συστήματος.

Προκειμένου να αποφευχθεί η θρόμβωση και να επιτευχθούν τα καλύτερα δυνατά αποτελέσματα από την καρδιοχειρουργική, όπως στεφανιαία παράκαμψη (CABG) και αντικατάσταση ή επιδιόρθωση βαλβίδας, απαιτείται αποτελεσματική αντιπηκτική αγωγή. Ωστόσο, υπάρχει σχέση μεταξύ της χρήσης αντιπηκτικών κατά τη διάρκεια καρδιοχειρουργικών επεμβάσεων και του αυξημένου κινδύνου αιμορραγικών επιπλοκών. Αυτές οι επιπλοκές μπορεί να απαιτήσουν μεταγγίσεις, να απαιτήσουν παρατεταμένη παραμονή στο νοσοκομείο και να έχουν αρνητικές επιπτώσεις στα αποτελέσματα των ασθενών. Συνήθως, η ηπαρίνη ήταν το αντιπηκτικό της απόφασης στην καρδιαγγειακή ιατρική διαδικασία, ωστόσο η χρήση της Bivalirudin έχει αποκτήσει ενδιαφέρον ως αναμενόμενη μεθοδολογία για τη μείωση των εμπλοκών παροχέτευσης.

Λόγω των χαρακτηριστικών φαρμακολογικών ιδιοτήτων του, έχει θεραπευτική επίδραση στη μείωση των αιμορραγικών επιπλοκών που σχετίζονται με την καρδιοχειρουργική. Σε σύγκριση με την ηπαρίνη, έχει μια πιο προβλέψιμη και σταθερή αντιπηκτική δράση επειδή είναι ένας άμεσος αναστολέας θρομβίνης. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό στο πλαίσιο της καρδιαγγειακής ιατρικής διαδικασίας, όπου η ενεργοποίηση της υπερχείλισης πήξης και η χρήση στοιχείων πήξης μπορεί να προκαλέσει ποικίλες αντιδράσεις στην ηπαρίνη και εκτεταμένο τζόγο αποστράγγισης.

Τα αποτελέσματα αιμορραγίας της μπιβαλιρουδίνης σε καρδιοχειρουργικούς ασθενείς έχουν συγκριθεί με εκείνα της ηπαρίνης σε διάφορες μελέτες. Βρέθηκε ότι μειώνει σημαντικά τις απαιτήσεις παροχέτευσης και μετάγγισης σε θωρακικό σωλήνα 24-ωρών σε σύγκριση με την ηπαρίνη με αναστροφή πρωταμίνης στη δοκιμή EVOLUTION-ON, η οποία περιελάμβανε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε CABG με αντλία. Ξεπέρασε την ηπαρίνη όσον αφορά τις μετεγχειρητικές απώλειες αίματος και τις απαιτήσεις μετάγγισης σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε CABG με αντλία, όπως αποδείχθηκε από μια μετα-ανάλυση τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων δοκιμών.

Η επανορθωτική επίδραση του προϊόντος στη μείωση των εμπλοκών παροχέτευσης στην καρδιαγγειακή ιατρική διαδικασία μπορεί να αποδοθεί σε μερικά στοιχεία. Πρώτον, η άμεση αναστολή της θρομβίνης της Bivalirudin καθιστά την αντιπηκτική της δράση πιο σταθερή και προβλέψιμη, μειώνοντας τη μεταβλητότητα απόκρισης του ασθενούς. Αυτό μπορεί να μειώσει το στοίχημα του να πάτε πολύ μακριά και να υπερβείτε την κορυφαία αντιπηκτική αγωγή, η οποία μπορεί να αυξήσει τον θάνατο.

Δεύτερον, έχει σύντομο χρόνο ημιζωής -περίπου 25 λεπτά- που του επιτρέπει να αναστρέφει γρήγορα την αντιπηκτική του δράση μετά τη διακοπή. Στην καρδιοχειρουργική, όπου η ικανότητα γρήγορου ελέγχου της αιμορραγίας και αναστροφής της αντιπηκτικής αγωγής είναι καθοριστική, αυτή η ιδιότητα είναι ιδιαίτερα χρήσιμη. Αντίθετα, η αναστροφή της ηπαρίνης απαιτεί τη χορήγηση πρωταμίνης, η οποία έχει τη δυνατότητα να σχετίζεται με τις δικές της αρνητικές επιπτώσεις όπως η υπόταση και οι αλλεργικές αντιδράσεις.

Τρίτον, επηρεάζει λιγότερο την ικανότητα των αιμοπεταλίων σε αντίθεση με την ηπαρίνη. Η ηπαρίνη έχει την ικανότητα να συνδέεται και να ενεργοποιεί τα αιμοπετάλια, γεγονός που μπορεί να προκαλέσει συσσώρευση αιμοπεταλίων και να αυξήσει τον κίνδυνο αιμορραγίας.Μπιβαλιρουδίνη, από την άλλη πλευρά, έχει μικρότερο κίνδυνο αιμορραγίας επειδή δεν αλληλεπιδρά τόσο πολύ με τα αιμοπετάλια.

Ωστόσο, είναι απαραίτητο να έχετε κατά νου ότι δεν συμφωνούν όλοι ότι το προϊόν έχει θεραπευτική επίδραση στη μείωση των αιμορραγικών επιπλοκών μετά από καρδιοχειρουργική επέμβαση. Μερικές εξετάσεις έχουν παραμελήσει να δείξουν τεράστια αντίθεση στα αποτελέσματα αποστράγγισης μεταξύ του προϊόντος και της ηπαρίνης. Η μπιβαλιρουδίνη και η ηπαρίνη με αναστροφή πρωταμίνης είχαν παρόμοια αιμορραγικά αποτελέσματα στη δοκιμή CHOOSE-ON, η οποία περιελάμβανε καρδιοχειρουργικούς ασθενείς με ιστορικό θρομβοπενίας επαγόμενης από ηπαρίνη (HIT).

Εξάλλου, η βιωσιμότητα της ρουτίνας που χρησιμοποιεί στην καρδιαγγειακή ιατρική διαδικασία παραμένει θέμα συζήτησης. Είναι συνολικά πιο δαπανηρή από την ηπαρίνη και τα σταδιακά πλεονεκτήματα όσον αφορά την αποστράγγιση μειώνονται και τα αποτελέσματα των ασθενών ενδέχεται να μην νομιμοποιούν την τυπική χρήση της σε όλες τις στρατηγικές καρδιοϊατρικής επέμβασης.

Συμπερασματικά, η άμεση αναστολή της θρομβίνης, η προβλέψιμη αντιπηκτική δράση, ο μικρός χρόνος ημιζωής και η μικρότερη επίδραση στη λειτουργία των αιμοπεταλίων από την ηπαρίνη είναι όλοι παράγοντες που συμβάλλουν στη θεραπευτική της δράση στη μείωση των αιμορραγικών επιπλοκών κατά τη διάρκεια της καρδιοχειρουργικής. Παρά το γεγονός ότι έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την αιμορραγία και την ανάγκη για μεταγγίσεις αίματος σε διάφορες μελέτες, η χρήση αυτού του αντιπηκτικού σε τακτική βάση στην καρδιοχειρουργική παραμένει αμφιλεγόμενη λόγω του κόστους και των αντικρουόμενων στοιχείων. Ο κίνδυνος αιμορραγικών επιπλοκών του ασθενούς και η παρουσία θρομβοπενίας που προκαλείται από ηπαρίνη θα πρέπει να παίζουν ρόλο στον καθορισμό του εάν θα χρησιμοποιηθεί ή όχι το προϊόν κατά τη διάρκεια καρδιοχειρουργικής επέμβασης.

Μια σοβαρή ασφαλής μεσολαβούμενη παρενέργεια της θεραπείας με ηπαρίνη, γνωστή ως θρομβοπενία που προκαλείται από ηπαρίνη (HIT) μπορεί να επιτύχει αμέτρητη θραύση αιμοφόρων αγγείων και θρομβοπενία. Τα αντισώματα κατά των κτιρίων ηπαρίνης-αιμοπεταλιακού παράγοντα 4 (PF4) μεταφέρονται όταν οι ασθενείς με HIT εισάγονται στην ηπαρίνη, ωθώντας τα αιμοπετάλια και ωθώντας τη θραύση των αιμοφόρων αγγείων. Για να μείνετε μακριά από θρομβωτικές εμπλοκές, η οργάνωση της HIT απαιτεί τη σύντομη αναστολή της ηπαρίνης και την έναρξη της διακριτικής αντιπηκτικής αγωγής. Το προϊόν έχει καθιερωθεί ως μια ασφαλής και αποτελεσματική επιλογή θεραπείας HIT.

Μπιβαλιρουδίνηαναλαμβάνει μέρος στη θεραπεία HIT λόγω της άμεσης παρεμπόδισης της θρομβίνης και της απουσίας διασταυρούμενης αντίδρασης με τα αντισώματα HIT. Αντί για ηπαρίνη, η οποία απαιτεί αντιθρομβίνη III για την αντιπηκτική της δράση και μπορεί να διαμορφώσει κτίρια με PF4 που πυροδοτούν την ασφαλή αντίδραση στο HIT, το προϊόν απλώς συνδέεται και περιορίζει τη θρομβίνη, παρέχοντας ένα καθορισμένο αντιπηκτικό αποτέλεσμα χωρίς να συνδέεται με το ανθεκτικό πλαίσιο. Αυτό το σύστημα δραστηριότητας, το οποίο εμποδίζει την ασφαλή παρέμβαση της θρομβωτικής διαδικασίας από το να προχωρήσει, καθιστά εφικτό το προϊόν να επηρεάζει ουσιαστικά τους ασθενείς με HIT.

Πολυάριθμες κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι το προϊόν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία HIT. Μια εξέταση ανασκόπησης 451 ασθενών με σκεπτόμενη ή επιβεβαιωμένη HIT αποκάλυψε ότι σχετιζόταν με χαμηλή συχνότητα θρομβωτικών περιπτώσεων (2,2%) και υψηλό ρυθμό ανάκτησης αιμοπεταλίων (92,5%). Μια προγραμματισμένη, ανοιχτή έρευνα σε 52 ασθενείς με επιβεβαιωμένο HIT που χρειάζονταν αντιπηκτική αγωγή για διαφορετικά σημεία, συμπεριλαμβανομένης της καρδιαγγειακής ιατρικής επέμβασης και της διαδερμικής στεφανιαίας μεσολάβησης (PCI), διαπίστωσε ότι απέτρεψε επιτυχώς θρομβωτικές δυσκολίες, χωρίς καμία περίπτωση νέας ή επαναλαμβανόμενης αποπληξίας κατά τη διάρκεια της χρονικό πλαίσιο θεραπείας.

Οι επανορθωτικές επιδράσεις της μπιβαλιρουδίνης στη θεραπεία της HIT υποστηρίζονται περαιτέρω από το ευνοϊκό φαρμακοκινητικό της προφίλ. Η αντιπηκτική επίδραση αλλάζει αμέσως με τη διακοπή της, η οποία έχει σύντομη μισή ύπαρξη περίπου 25 λεπτών. Επειδή η αντιπηκτική δράση του προϊόντος μπορεί να αναστραφεί γρήγορα χωρίς την ανάγκη για συγκεκριμένο αντίδοτο, αυτή η ιδιότητα είναι ιδιαίτερα χρήσιμη σε περιπτώσεις όπου απαιτείται επείγουσα χειρουργική επέμβαση ή επεμβατικές διαδικασίες.

Επιπλέον, όταν αποκλίνει από άλλα μη ηπαρινικά αντιπηκτικά όπως το fondaparinux ή το argatroban, έχει αποδειχθεί ότι έχει αναμενόμενη αντιπηκτική επίδραση σε ασθενείς με HIT με μικρότερη ποικιλία ανάλογα με τις ανάγκες. Αυτή η συνέπεια λειτουργεί στον έλεγχο και τις αλλαγές μερίδων για βασικά άρρωστους ασθενείς με HIT.

Το προϊόν συνιστάται ως εκλεκτό μη ηπαρινικό αντιπηκτικό για τη θεραπεία της έκτακτης HIT με κυκλοφορικό πρόβλημα στους κανόνες American Culture of Hematology (Trash) του 2018 για την οργάνωση της φλεβικής θρομβοεμβολής. Μπορεί, επιπλέον, να παρατηρηθεί όπως σε ασθενείς με βάση που διαχωρίζεται από HIT που χρειάζονται αντιπηκτική αγωγή για καρδιακή ή αγγειακή επέμβαση, σύμφωνα με τα πρότυπα.

Ωστόσο, είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η χρήση της Bivalirudin στη θεραπεία της HIT έχει ορισμένα μειονεκτήματα. Η υψηλότερη τιμή του μπορεί να περιορίσει την ευρεία χρήση του, ιδιαίτερα σε περιβάλλοντα με περιορισμένους πόρους, σε σύγκριση με άλλα μη ηπαρινικά αντιπηκτικά. Σε περιπτώσεις όπου η ταχεία αναστροφή της αντιπηκτικής αγωγής είναι θεμελιώδης, για παράδειγμα, σε περίπτωση εξωφρενικού θανάτου, η έλλειψη ενός συγκεκριμένου αντιδραστικού για αυτό μπορεί επίσης να είναι λόγος ανησυχίας.

Λαμβάνοντας υπόψη όλα τα πράγματα, το προϊόν διαθέτει ισχυρή αντιπηκτική δράση χωρίς διασταυρούμενη αντίδραση με αντισώματα HIT, καθιστώντας το έναν κρίσιμο ιατρικό ειδικό στη θεραπεία της HIT. Λόγω του μικρού χρόνου ημιζωής του, της απρόσμενης αντιπηκτικής του δράσης και του άμεσου περιορισμού της θρομβίνης, είναι μια ελκυστική επιλογή για τη θεραπεία αυτής της προκλητικής κλινικής πάθησης. Παρά το γεγονός ότι οι εκτιμήσεις κόστους και η απουσία ειδικού ειδικού για την αναστροφή μπορεί να περιορίσουν την εφαρμογή του σε ορισμένες περιπτώσεις, κλινικά στοιχεία και κατευθυντήριες οδηγίες υποστηρίζουν τη χρήση του Bivalirudin στο HIT. Μια εις βάθος αξιολόγηση των παραγόντων του ασθενούς, των διαθέσιμων πόρων και των πρωτοκόλλων του ιδρύματος θα πρέπει να συμβάλλει στην επιλογή του προϊόντος για θεραπεία HIT.

1. Lincoff, AM, Bittl, JA, Harrington, RA, Feit, F., Kleiman, NS, Jackman, JD, ... & REPLACE-2 Ερευνητές. (2003). Η μπιβαλιρουδίνη και ο προσωρινός αποκλεισμός της γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa σε σύγκριση με την ηπαρίνη και τον προγραμματισμένο αποκλεισμό της γλυκοπρωτεΐνης IIb/IIIa κατά τη διάρκεια της διαδερμικής στεφανιαίας παρέμβασης: ΑΝΤΙΚΑΤΑΣΤΗΣΤΕ{3}} τυχαιοποιημένη δοκιμή. JAMA, 289(7), 853-863.

2. Stone, GW, McLaurin, BT, Cox, DA, Bertrand, ME, Lincoff, AM, Moses, JW, ... & ACUITY Investigators. (2006). Μπιβαλιρουδίνη για ασθενείς με οξέα στεφανιαία σύνδρομα. New England Journal of Medicine, 355(21), 2203-2216.

3. Dyke, CM, Smedira, NG, Koster, A., Aronson, S., McCarthy, HL, Kirshner, R., ... & Spiess, BD (2006). Σύγκριση της μπιβαλιρουδίνης με την ηπαρίνη με αναστροφή πρωταμίνης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιοχειρουργική επέμβαση με καρδιοπνευμονική παράκαμψη: η μελέτη EVOLUTION-ON. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, 131(3), 533-539.

4. Stratmann, G., deSilva, AM, Tseng, EE, Hambleton, J., Balea, M., Romo, AJ, ... & Mack, MJ (2004). Αντιστροφή της άμεσης αναστολής της θρομβίνης μετά από καρδιοπνευμονική παράκαμψη σε ασθενή με θρομβοπενία που προκαλείται από ηπαρίνη. Anesthesia & Analgesia, 98(6), 1635-1639.

5. Koster, A., Dyke, CM, Aldea, G., Smedira, NG, McCarthy, HL, Aronson, S., ... & Spiess, BD (2007). Η μπιβαλιρουδίνη κατά τη διάρκεια της καρδιοπνευμονικής παράκαμψης σε ασθενείς με προηγούμενη ή οξεία θρομβοπενία που προκαλείται από ηπαρίνη και αντισώματα ηπαρίνης: αποτελέσματα της δοκιμής CHOOSE-ON. The Annals of Thoracic Surgery, 83(2), 572-577.

6. Warkentin, TE, Greinacher, A., & Koster, A. (2008). Μπιβαλιρουδίνη. Thrombosis and Haemostasis, 99(5), 830-839.