Κάψουλα Octreotide

Ως πρόσδεμα, το οκτρεοτίδιο δεσμεύεται πρώτα στο SSTR2 (ή SSTR5) στην επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης των σπλαχνικών αγγειακών λείων μυών, προκαλώντας μια διαμορφωτική αλλαγή στον υποδοχέα και ενεργοποιώντας την Gi/o ανασταλτική πρωτεΐνη G που είναι συζευγμένη με τον υποδοχέα. Αυτό είναι το στάδιο έναρξης ολόκληρου του σήματος αγγειακής συστολής και ο συγκεκριμένος μηχανισμός είναι ο εξής:
Το SSTR ανήκει στους συζευγμένους υποδοχείς πρωτεΐνης G (GPCRs) και το ενδοκυτταρικό του τμήμα συνδέεται με την πρωτεΐνη Gi/o (που αποτελείται από υπομονάδες άλφα, βήτα και γάμμα). Όταν βρίσκεται σε κατάσταση ηρεμίας, η πρωτεΐνη Gi/o συνδέεται με το GDP και είναι ανενεργή.

Μετά τη δέσμευση της οκτρεοτίδης στο SSTR, η διαμόρφωση του υποδοχέα αλλάζει, προάγοντας την απελευθέρωση GDP από την υπομονάδα της πρωτεΐνης Gi/o και τη σύνδεση με την GTP, ενεργοποιώντας έτσι την πρωτεΐνη Gi/o (η υπομονάδα διαχωρίζεται από τις υπομονάδες και και παίζει τους αντίστοιχους ρόλους τους).

Η ενεργοποίηση της πρωτεΐνης Gi/o είναι το πρώτο βήμα-κλειδί στη σύσπαση των σπλαχνικών αιμοφόρων αγγείων από το οκτρεοτίδιο και η βασική της λειτουργία είναι να «αναστέλλει τις διεγερτικές οδούς σηματοδότησης και να ενεργοποιεί τις οδούς σηματοδότησης που σχετίζονται με τη συστολή», θέτοντας τα θεμέλια για την επακόλουθη σύσπαση των λείων αγγείων. Ο μηχανισμός ενεργοποίησης πρωτεΐνης Gi/o είναι συνεπής με την αναστολή της έκκρισης ορμονών, αλλά οι επακόλουθες οδοί σηματοδότησης εστιάζουν διαφορετικά (η αναστολή ορμονών επικεντρώνεται στην αναστολή της παραγωγής cAMP, ενώ η αγγειακή συστολή εστιάζει στη ρύθμιση της συγκέντρωσης ιόντων ασβεστίου και της δραστηριότητας της συσταλτικής πρωτεΐνης των λείων μυών).

Η ενεργοποιημένη υπομονάδα πρωτεΐνης Gi/o άλφα αναστέλλει άμεσα τη δραστηριότητα της αδενυλικής κυκλάσης (AC) στα αγγειακά λεία μυϊκά κύτταρα.
Η βασική λειτουργία της αδενυλικής κυκλάσης είναι να καταλύει το ATP για να δημιουργήσει cAMP (κυκλική μονοφωσφορική αδενοσίνη), που είναι ένας δεύτερος αγγελιοφόρος που «αναστέλλει τη συστολή των λείων μυών των αγγείων». Όταν η συγκέντρωση του cAMP αυξάνεται, ενεργοποιεί την κινάση πρωτεΐνης Α (PKA), η οποία φωσφορυλιώνει περαιτέρω τις πρωτεΐνες που σχετίζονται με τη σύσπαση των λείων μυών (όπως η κινάση ελαφριάς αλυσίδας μυοσίνης), αναστέλλει τη συστολή των λείων μυών και οδηγεί σε αγγειακή διαστολή.

Το οκτρεοτίδιο αναστέλλει το AC και μειώνει την παραγωγή cAMP, ανακουφίζοντας έτσι την ανασταλτική επίδραση του cAMP στη σύσπαση των λείων μυών των αγγείων και δημιουργώντας συνθήκες για σύσπαση λείων μυών. Εν τω μεταξύ, η μείωση του cAMP αναστέλλει επίσης τη χαλάρωση των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων, ενισχύοντας περαιτέρω την επίδραση της αγγειακής συστολής.
Όταν εμφανίζεται πυλαία υπέρταση στην κίρρωση, η συγκέντρωση του cAMP στα σπλαχνικά αιμοφόρα αγγεία αυξάνεται σημαντικά (λόγω της διέγερσης της ενεργοποίησης του AC από ουσίες όπως το αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο και η γλυκαγόνη), οδηγώντας σε συνεχή διαστολή των σπλαχνικών αιμοφόρων αγγείων και αυξημένη ροή αίματος. Το οκτρεοτίδιο μπορεί να αναστρέψει άμεσα αυτή την παθολογική κατάσταση και να προάγει την αγγειακή συστολή αναστέλλοντας το AC και μειώνοντας την παραγωγή cAMP.

Η ενεργοποιημένη υπομονάδα Gi/o πρωτεΐνης - δεσμεύεται στη φωσφολιπάση C (PLC) στα αγγειακά λεία μυϊκά κύτταρα, ενεργοποιώντας τη δραστηριότητα PLC.
Μετά την ενεργοποίηση του PLC, καταλύει την υδρόλυση της 4,5-διφωσφορικής φωσφατιδυλινοσιτόλης (PIP2) στην κυτταρική μεμβράνη, δημιουργώντας δύο δεύτερους αγγελιοφόρους: τριφωσφορική ινοσιτόλη (IP3) και διακυλογλυκερόλη (DAG).
Η λειτουργία του IP3: Διαχέεται στο ενδοπλασματικό δίκτυο (δεξαμενή αποθήκευσης ασβεστίου) μέσα στο κύτταρο, συνδέεται με τον υποδοχέα IP3 στο ενδοπλασματικό δίκτυο, προάγει την απελευθέρωση αποθηκευμένων ιόντων ασβεστίου από το ενδοπλασματικό δίκτυο και αυξάνει γρήγορα την ενδοκυτταρική συγκέντρωση του ασβεστίου στο ασβέστιο ανύψωση ιόντων).

Η λειτουργία του DAG είναι να ενεργοποιεί την πρωτεϊνική κινάση C (PKC) στα κύτταρα, η οποία περαιτέρω φωσφορυλιώνει τις πρωτεΐνες που σχετίζονται με τη σύσπαση των λείων μυών των αγγείων, ενισχύει την ικανότητα συστολής των λείων μυών και προάγει το άνοιγμα διαύλων ασβεστίου στην κυτταρική μεμβράνη, βοηθώντας στην αύξηση της εισροής ιόντων ασβεστίου εξωκυττάριας.
Αυτή η οδός είναι η βασική οδός μέσω της οποίας η οκτρεοτίδη προάγει τη σύσπαση των λείων μυών των αγγείων. Μέσω της συνεργιστικής δράσης των IP3 και DAG, αυξάνει γρήγορα τη συγκέντρωση ιόντων ασβεστίου εντός των κυττάρων και ξεκινά τη διαδικασία συστολής των λείων μυών.

Η ενεργοποιημένη υπομονάδα πρωτεΐνης Gi/o άλφα αναστέλλει άμεσα τα κανάλια καλίου που διορθώνουν προς τα μέσα (GIRK) και τα κανάλια καλίου καθυστερημένης διόρθωσης στη μεμβράνη των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων.
Η λειτουργία των καναλιών καλίου είναι να προάγουν την εκροή ιόντων καλίου και να διατηρούν το δυναμικό ηρεμίας (αρνητικό δυναμικό) της κυτταρικής μεμβράνης. Όταν αναστέλλονται τα κανάλια καλίου, η εκροή των ιόντων καλίου μειώνεται και το δυναμικό της κυτταρικής μεμβράνης μετατοπίζεται από το δυναμικό ηρεμίας (-70~-80mV) στην κατεύθυνση αποπόλωσης (το δυναμικό αυξάνεται σε -50~-60mV).

Μετά την αποπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης, ενεργοποιούνται-κανάλια ασβεστίου που καλύπτονται από τάση (κυρίως κανάλια ασβεστίου τύπου L-) στην κυτταρική μεμβράνη, προάγοντας την εισροή εξωκυτταρικών ιόντων ασβεστίου, αυξάνοντας περαιτέρω την ενδοκυτταρική συστολή ιόντων ασβεστίου και ενισχύοντας την επίδραση των λείων μυών των ιόντων ασβεστίου.
Όταν εμφανίζεται πυλαία υπέρταση στην κίρρωση του ήπατος, η δραστηριότητα του καναλιού καλίου των λείων μυϊκών κυττάρων των σπλαχνικών αγγείων αυξάνεται, η εκροή ιόντων καλίου αυξάνεται, η υπερπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης οδηγεί σε κλείσιμο διαύλων ασβεστίου, μειωμένη εισροή ιόντων ασβεστίου, χαλάρωση λείων μυών και αγγειακή διαστολή.Κάψουλα Octreotideαναστέλλει τους διαύλους καλίου, αναστρέφει την υπερπόλωση της κυτταρικής μεμβράνης, προωθεί το άνοιγμα των διαύλων ασβεστίου και παρέχει επαρκή ιόντα ασβεστίου για τη συστολή των λείων μυών.

Το μονοξείδιο του αζώτου (ΝΟ) είναι ένα ισχυρό αγγειοδιασταλτικό. Κατά την πυλαία υπέρταση στην κίρρωση του ήπατος, η έκκριση ΝΟ από τα σπλαχνικά ενδοθηλιακά κύτταρα αυξάνεται σημαντικά, οδηγώντας σε συνεχή διαστολή των σπλαχνικών αιμοφόρων αγγείων, αυξημένη ροή αίματος και επιδείνωση της πυλαίας υπέρτασης. Η οκτρεοτίδη ενισχύει έμμεσα τη συσταλτική δράση των σπλαχνικών αιμοφόρων αγγείων αναστέλλοντας την παραγωγή ΝΟ, μειώνοντας την αγγειοδιαστολή και ο συγκεκριμένος μηχανισμός είναι ο ακόλουθος:
Μετά τη δέσμευση στο SSTR2, το οκτρεοτίδιο αναστέλλει τη δραστηριότητα της συνθάσης του ενδοθηλιακού μονοξειδίου του αζώτου (eNOS) μέσω της πρωτεΐνης Gi/o - Το eNOS είναι ένα βασικό ένζυμο στη σύνθεση των ενδοθηλιακών κυττάρων του ΝΟ. Μετά την αναστολή της δράσης του, η σύνθεση και η απελευθέρωση του ΝΟ μειώνονται σημαντικά.

Μετά τη μείωση του ΝΟ, η αγγειοδιασταλτική του δράση στους λείους μυς των αγγείων εξασθενεί και τα αποτελέσματα της «αναστολής του ανοίγματος των διαύλων ασβεστίου» και η «προαγωγή της δημιουργίας cAMP» με τη μεσολάβηση ΝΟ εξασθενούν επίσης, ενισχύοντας περαιτέρω την αγγειοσυσπαστική δράση της οκτρεοτίδης.
Επιπλέον, η οκτρεοτίδη μπορεί επίσης να αναστείλει την έκφραση της επαγώγιμης συνθάσης του μονοξειδίου του αζώτου (iNOS), να μειώσει την παραγωγή ΝΟ που προκαλείται από φλεγμονώδεις παράγοντες όπως ο TNF - και η IL-6, να αποφύγει τη διαστολή των σπλαχνικών αγγείων που προκαλείται από φλεγμονώδεις αντιδράσεις και να σταθεροποιήσει περαιτέρω τη σπλαχνική αγγειακή τάση.