Κάψουλες Tesamorelinείναι ανάλογα της ορμόνης απελευθέρωσης της αυξητικής ορμόνης (GHRH) που χορηγούνται μέσω ένεσης. Είναι συνθετικά πεπτίδια που αποτελούνται από 29 αμινοξέα με μοριακό βάρος περίπου 3300 Da. Τα πεπτιδικά φάρμακα αποικοδομούνται εύκολα από τις πρωτεάσες και τις πεπτιδάσες στο γαστρεντερικό σωλήνα μετά από χορήγηση από το στόμα, με αποτέλεσμα εξαιρετικά χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα (συνήθως<1%). Even if some peptide fragments are not degraded, they will be further metabolized in the liver and cannot effectively reach the target organ (pituitary gland). It uses polymers or liposomes to protect peptide segments from enzymatic hydrolysis, and can be combined with absorption enhancers such as bile salts and surfactants. Enteric coating can control the release of drugs in specific parts of the intestine.
Τα προϊόντα μας
Tesamorelin COA
Δεδομένα σε ζώα για τα νανοσωματίδια λιπιδίων Tesamorelin Capsules (LNPs): η βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα στους μακάκους είναι μόνο 0,7%
Κάψουλες Tesamorelin is an artificially synthesized growth hormone releasing hormone (GHRH) analogue, currently only used in injectable form for clinical purposes. Due to its peptide structural characteristics, oral administration faces the challenge of extremely low bioavailability. This study evaluated the oral absorption effect of Tesamorelin encapsulated in lipid nanoparticles (LNPs) in a macaque model. The results showed that the average bioavailability after a single administration was only 0.7%, significantly lower than that of the injectable form (>90%).
Ιστορικό και επιστημονικά θέματα
Κλινικές ανάγκες και προκλήσεις διαχείρισης του Tesamorelin
+
-
Το Tesamorelin έχει εγκριθεί για τη θεραπεία διαταραχών του μεταβολισμού των λιπιδίων που σχετίζονται με τον HIV (μείωση του σπλαχνικού λίπους και βελτίωση του μεταβολικού συνδρόμου) ενεργοποιώντας τους υποδοχείς GHRH της υπόφυσης και προάγοντας την απελευθέρωση ενδογενούς αυξητικής ορμόνης (GH). Ωστόσο, η τρέχουσα δοσολογική του μορφή είναι η υποδόρια ένεση μία φορά την ημέρα, η οποία έχει προβλήματα όπως η κακή συμμόρφωση του ασθενούς και οι αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης. Η ανάπτυξη από του στόματος δοσολογικών μορφών έχει γίνει μια ανικανοποίητη κλινική ανάγκη.
Προκλήσεις της στοματικής απορρόφησης πεπτιδικών φαρμάκων
+
-
Το Tesamorelin αποτελείται από 29 αμινοξέα (με μοριακό βάρος περίπου 3300 Da) και ανήκει στην κατηγορία φαρμάκων των πεπτιδίων. Αυτός ο τύπος φαρμάκου αντιμετωπίζει δύο σημαντικά εμπόδια για την απορρόφηση από το στόμα:
Χημικός φραγμός: Οι πρωτεάσες και οι πεπτιδάσες στη γαστρεντερική οδό (GI) μπορούν να αποικοδομήσουν γρήγορα τις πεπτιδικές αλυσίδες, οδηγώντας σε αδρανοποίηση του φαρμάκου.
Φυσικός φραγμός: Οι σφιχτές ενώσεις των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων περιορίζουν τη διείσδυση μεγάλων μορίων και τα πεπτιδικά φάρμακα έχουν ισχυρή υδροφιλία, καθιστώντας δύσκολη την απορρόφησή τους μέσω της παθητικής διάχυσης.
Τεχνικά πλεονεκτήματα των νανοσωματιδίων λιπιδίων (LNPs)
+
-
Τα LNPs είναι ένα νέο σύστημα νανοπαραγωγής που ενισχύει τη βιοδιαθεσιμότητα των από του στόματος πεπτιδικών φαρμάκων μέσω των ακόλουθων μηχανισμών:
Προστατευτικά φάρμακα: Η λιπιδική δομή διπλής στιβάδας μπορεί να προστατεύσει τα φάρμακα από την επαφή με πεπτικά ένζυμα, μειώνοντας την αποικοδόμηση.
Προωθήστε την απορρόφηση:
Σύντηξη μεμβράνης: Τα LNP συγχωνεύονται με τη μεμβράνη των επιθηλιακών κυττάρων του εντέρου, απελευθερώνοντας άμεσα φάρμακα στο κύτταρο.
Λεμφική μεταφορά: Ορισμένα LNP μπορούν να προσληφθούν από τα κύτταρα Μ και να παρακάμψουν το φαινόμενο της πρώτης διέλευσης του ήπατος μέσω του λεμφικού συστήματος.
Προσκόλληση του βλεννογόνου: Οι επιφανειακές τροποποιήσεις (όπως η χιτοζάνη) μπορούν να παρατείνουν το χρόνο παραμονής των φαρμάκων στο έντερο.
Σχεδιασμός μελέτης βιοδιαθεσιμότητας από το στόμα για μακάκους
Επιλογή ζώων: Ενήλικοι αρσενικοί μακάκοι (n=6, βάρος 4-6 kg), καθώς η φυσιολογία του εντέρου των μακάκων είναι πολύ παρόμοια με αυτή των ανθρώπων και ο ρυθμιστικός μηχανισμός του άξονα GH-IGF-1 διατηρείται.
Σχεδιασμός ομάδας:
Ομάδα ελέγχου: Υποδόρια ένεση Tesamorelin (2 mg/kg, τυπική κλινική δόση).
Πειραματική ομάδα: Από του στόματος χορήγηση Tesamorelin ενθυλακωμένη σε LNPs (δόση ισοδύναμη με 2 mg/kg ελεύθερο πεπτίδιο).
Τρόπος χορήγησης:
Ομάδα ένεσης: Υποδόρια ένεση στην κοιλιακή χώρα, αραιωμένη με φυσιολογικό ορό.
Ομάδα από του στόματος: Σκεύασμα κάψουλας (γεμάτο με LNPs παγωμένης-αποξηραμένης σκόνης), που λαμβάνεται με άδειο στομάχι με 10 mL νερό.
Τύπος και χαρακτηρισμός σκευασμάτων LNPs
Σύνθεση: Λιπιδικά υλικά: DOTAP (κατιονικά λιπίδια), DSPC (ουδέτερα φωσφολιπίδια), χοληστερόλη (σταθερή δομή). Τροποποίηση επιφάνειας: Πολυαιθυλενογλυκόλη (PEG) -2000 (μειώνει την προσκόλληση του βλεννογόνου και προάγει τη λεμφική μεταφορά). Φόρτωση φαρμάκου: Μοριακή αναλογία Tesamorelin προς λιπίδιο 1:10, παρασκευασμένη με μέθοδο ενυδάτωσης λεπτής μεμβράνης.
Χαρακτηρισμός: Μέγεθος σωματιδίων: Το μέσο μέγεθος σωματιδίων που μετράται με δυναμική σκέδαση φωτός (DLS) είναι 120 ± 15 nm.
Δυναμικό ζήτα:+25 ± 3 mV (η κατιονική επιφάνεια διευκολύνει την προσκόλληση του βλεννογόνου).
Encapsulation rate: determined by high performance liquid chromatography (HPLC)>90%.
03.Φαρμακοκινητική (ΦΚ) δειγματοληψία και ανίχνευση
Χρονικά σημεία δειγματοληψίας: Τόσο η ομάδα της ένεσης όσο και η ομάδα από του στόματος συνέλεξαν φλεβικό αίμα πριν από τη χορήγηση και στις 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12 και 24 ώρες μετά τη χορήγηση.
Μέθοδος δοκιμής:
Συγκέντρωση Tesamorelin: Υγρή χρωματογραφία-φασματομετρία μάζας (LC-MS/MS) με χαμηλότερο όριο ποσοτικοποίησης 0,1 ng/mL.
Επίπεδα GH και IGF-1: Ενζυμική ανοσοπροσροφητική δοκιμασία (ELISA).
Υπολογισμός βιοδιαθεσιμότητας:
AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη χρόνου φαρμάκου): Υπολογίστε την AUC ₀₋24 της ομάδας ένεσης και της ομάδας από του στόματος χρησιμοποιώντας την τραπεζοειδή μέθοδο.
Σχετική βιοδιαθεσιμότητα (F%):
Πειραματικά αποτελέσματα και ανάλυση δεδομένων
Φαρμακοκινητικές παράμετροι
| Παράμετρος | Ομάδα ένεσης (υποδόρια) | Προφορική ομάδα (LNPs) |
| Cmax (ng/mL) | 125 ± 18 | 1.2 ± 0.3 |
| Tmax (h) | 0.5 (0.25-1) | 2.0 (1-4) |
| AUC (ng·h/mL) | 580 ± 72 | 4.1 ± 0.9 |
| t1/2 (h) | 3.2 ± 0.5 | 1.8 ± 0.3 |
| F% | 100% (πρότυπο αναφοράς) | 0.7% ± 0.2% |
Ανάλυση των λόγων για εξαιρετικά χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα
Η υποβάθμιση κυριαρχεί
Γαστρεντερική ενζυματική υδρόλυση: in vitro πειράματα προσομοίωσης πέψης έδειξαν ότι τα LNPs απελευθερώνουν<10% of the drug within 30 minutes in gastric juice (pH 1.2, containing pepsin), but degrade>80% σε εντερικό υγρό (pH 6,8, που περιέχει θρυψίνη) εντός 2 ωρών.
Εντερική μικροχλωρίδα: Η μικροχλωρίδα του εντέρου των μακάκων μπορεί να εκκρίνει επιπλέον πρωτεάσες, επιταχύνοντας περαιτέρω τη διάσπαση του φαρμάκου.
Όριο απορρόφησης
Ανεπαρκής διαπερατότητα: Αν και τα LNP προάγουν τη σύντηξη μεμβράνης, το Tesamorelin έχει υψηλό μοριακό βάρος και χαμηλή απόδοση διακυτταρικής μεταφοράς.
Περιορισμένη λεμφική μεταφορά: Η τροποποίηση PEG μειώνει την πρόσληψη των Μ κυττάρων, με αποτέλεσμα την ανεπαρκή παράκαμψη του λεμφικού συστήματος.
Εφέ πρώτης διέλευσης
Μετά την από του στόματος χορήγηση, ορισμένα φάρμακα εισέρχονται στο ήπαρ μέσω της πυλαίας φλέβας και μεταβολίζονται σε ανενεργά θραύσματα (όπως τα πεπτίδια Tesamorelin 1-15).
Η αρχή και τα πλεονεκτήματα της απελευθέρωσης του παχέος εντέρου
Η απελευθέρωση του παχέος εντέρου βασίζεται κυρίως στα χαρακτηριστικά απόκρισης του Eudragit FS30D σε διαφορετικά περιβάλλοντα pH. Κατά τη διαδικασία παρασκευής του φαρμάκου, το Tesamorelin ενθυλακώνεται σε ένα στρώμα επικάλυψης που αποτελείται κυρίως από Eudragit FS30D. Αφού πάρει ο ασθενήςΚάψουλες Tesamorelinαπό το στόμα, η επικάλυψη Eudragit FS30D παραμένει ανέπαφη κατά τη διάρκεια της παραμονής της κάψουλας στο στομάχι λόγω του όξινου περιβάλλοντος μέσα στο στομάχι και το φάρμακο δεν θα απελευθερωθεί. Καθώς το στομάχι αδειάζει, η κάψουλα εισέρχεται στο λεπτό έντερο και το pH στο μπροστινό άκρο του λεπτού εντέρου είναι σχετικά χαμηλό, ενώ το στρώμα επικάλυψης μπορεί να παραμείνει σταθερό. Καθώς η περισταλτικότητα του λεπτού εντέρου, το φάρμακο σταδιακά κινείται προς το περιφερικό άκρο του λεπτού εντέρου. Όταν φτάσει στο μεσαίο και κατώτερο τμήμα του λεπτού εντέρου και του παχέος εντέρου, το τοπικό pH αυξάνεται στο εύρος διάλυσης του Eudragit FS30D και το στρώμα επικάλυψης διαλύεται γρήγορα, απελευθερώνοντας το φάρμακο από το κόλον.
Πλεονεκτήματα της απελευθέρωσης του παχέος εντέρου
Το στομάχι έχει ένα έντονα όξινο περιβάλλον και μεγάλη ποσότητα πεψίνης, με αποτέλεσμα πολλά φάρμακα να αποικοδομούνται εύκολα και να αδρανούν στο στομάχι. Μέσω της απελευθέρωσης του παχέος εντέρου, το Tesamorelin μπορεί να αποφύγει το σκληρό περιβάλλον του στομάχου, διασφαλίζοντας την ακεραιότητα και τη δραστηριότητα του φαρμάκου και βελτιώνοντας τη σταθερότητά του. Ορισμένα φάρμακα που απελευθερώνονται στην ανώτερη γαστρεντερική οδό μπορεί να διεγείρουν τον γαστρικό και τον βλεννογόνο του λεπτού εντέρου, προκαλώντας ανεπιθύμητες ενέργειες όπως ναυτία, έμετο και κοιλιακό άλγος. Ο βλεννογόνος του παχέος εντέρου είναι σχετικά ανεκτός και η απελευθέρωση Tesamorelin στο κόλον μπορεί να μειώσει τη διέγερση του φαρμάκου στην ανώτερη γαστρεντερική οδό και να βελτιώσει την ανοχή του ασθενούς.
Ανάλυση των λόγων για την ξαφνική μείωση της επιφάνειας που απορροφάται από το κόλον
Σε σύγκριση με το λεπτό έντερο, η βλεννογονική επιφάνεια του παχέος εντέρου είναι σχετικά λεία και ο αριθμός και η πολυπλοκότητα των πτυχών του βλεννογόνου είναι σημαντικά χαμηλότερες από αυτές του λεπτού εντέρου. Ο βλεννογόνος του λεπτού εντέρου έχει μεγάλο αριθμό κυκλικών πτυχών, λαχνών και μικρολάχνων, οι οποίες αυξάνουν σημαντικά την επιφάνεια απορρόφησης του λεπτού εντέρου, καθιστώντας το την κύρια θέση για την απορρόφηση θρεπτικών συστατικών στο ανθρώπινο σώμα. Ωστόσο, ο βλεννογόνος του παχέος εντέρου έχει λιγότερες πτυχές και σχετικά επίπεδη επιφάνεια, γεγονός που οδηγεί άμεσα σε μια σχετικά μικρή επιφάνεια απορρόφησης του παχέος εντέρου. Οι λάχνες του λεπτού εντέρου είναι μικρές προεξοχές που σχηματίζονται από το επιθήλιο του βλεννογόνου του λεπτού εντέρου και το lamina propria που προεξέχουν στον εντερικό αυλό. Η επιφάνεια των λαχνών καλύπτεται από μεγάλο αριθμό μικρολάχνων, οι οποίες διευρύνουν περαιτέρω την περιοχή απορρόφησης του λεπτού εντέρου. Ωστόσο, ο βλεννογόνος του παχέος εντέρου στερείται λαχνών και ο αριθμός των μικρολάχνων είναι εξαιρετικά μικρός, γεγονός που έχει ως αποτέλεσμα ένα σημαντικό κενό στη λειτουργία απορρόφησης μεταξύ του παχέος εντέρου και του λεπτού εντέρου, με σημαντικά μειωμένη επιφάνεια απορρόφησης.
Τα περιεχόμενα του παχέος εντέρου περιλαμβάνουν κυρίως άπεπτα υπολείμματα τροφών, νερό, ηλεκτρολύτες και μεγάλη ποσότητα βακτηρίων. ΟτανΚάψουλες Tesamorelinαπελευθερώνουν φάρμακα στο κόλον, τα φάρμακα πρέπει να διασκορπίζονται στο περιεχόμενο του παχέος εντέρου. Σε σύγκριση με το σχετικά ομοιόμορφο χυμό στο λεπτό έντερο, οι ιδιότητες του περιεχομένου του παχέος εντέρου είναι πιο περίπλοκες και ιξώδεις, γεγονός που μπορεί να περιορίσει τη διασπορά των φαρμάκων και να δυσχεράνει τον σχηματισμό ομοιόμορφου διαλύματος φαρμάκου ή μικρών σωματιδίων, επηρεάζοντας έτσι την περιοχή επαφής μεταξύ φαρμάκων και βλεννογόνου του παχέος εντέρου και μειώνοντας περαιτέρω την επιφάνεια απορρόφησης. Κατά τη διαδικασία απελευθέρωσης στο παχύ έντερο, τα φάρμακα μπορεί να συσσωρεύονται λόγω του μοναδικού περιβάλλοντος του παχέος εντέρου. Για παράδειγμα, μπορεί να υπάρχουν αλληλεπιδράσεις μεταξύ ορισμένων μορίων φαρμάκου ή το φάρμακο μπορεί να συνδεθεί με ορισμένα συστατικά στο περιεχόμενο του παχέος εντέρου, οδηγώντας στο σχηματισμό μεγαλύτερων συσσωματωμάτων του φαρμάκου. Αυτά τα συσσωματώματα είναι δύσκολο να περάσουν μέσα από τους μεσοκυττάριους χώρους του βλεννογόνου του παχέος εντέρου ή να προσληφθούν από κύτταρα, με αποτέλεσμα τη μείωση του πραγματικού αριθμού των μορίων του φαρμάκου που είναι διαθέσιμα για απορρόφηση, που ισοδυναμεί με περαιτέρω μείωση της επιφάνειας απορρόφησης.
Αν και ο Eudragit FS30D επιλέγει να απελευθερώνει φάρμακα σε περιβάλλον υψηλότερου pH στο κόλον, υπάρχουν επίσης ορισμένες διαφορές στις τιμές του pH σε διαφορετικά μέρη του παχέος εντέρου, οι οποίες μπορεί να επηρεάζονται από παράγοντες όπως η τροφή και η ασθένεια. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η τοπική τιμή pH του παχέος εντέρου μπορεί να αποκλίνει από το βέλτιστο εύρος διάλυσης του Eudragit FS30D, επηρεάζοντας τον ρυθμό απελευθέρωσης και τον βαθμό του φαρμάκου. Επιπλέον, η τιμή του pH μπορεί επίσης να επηρεάσει τη χημική σταθερότητα και τη διαλυτότητα του Tesamorelin, επηρεάζοντας έτσι την απορρόφηση του φαρμάκου.
Εάν η διαλυτότητα του φαρμάκου στο κόλον είναι φτωχή, ακόμη και αν απελευθερωθεί, είναι δύσκολο να απορροφηθεί αποτελεσματικά, πράγμα που σημαίνει ότι η επιφάνεια απορρόφησης δεν χρησιμοποιείται πλήρως. Στο παχύ έντερο υπάρχει μεγάλος αριθμός βακτηρίων, τα οποία αποτελούν τη μικροβιακή κοινότητα του παχέος εντέρου. Τα βακτήρια μπορούν να παράγουν διάφορα ένζυμα για τον μεταβολισμό και τη μετατροπή φαρμάκων. Ορισμένα βακτηριακά ένζυμα μπορεί να αποικοδομήσουν ή να τροποποιήσουν το Tesamorelin, αλλοιώνοντας τη δομή και τη δραστηριότητα του φαρμάκου, επηρεάζοντας την απορρόφηση και την αποτελεσματικότητά του.
Συχνές Ερωτήσεις
Τι κάνει το tesamorelin;
+
-
Το TESAMORELIN (TES a moe REL in) μειώνει το υπερβολικό λίπος στην περιοχή του στομάχου σε άτομα με HIV και λιποδυστροφία. Λειτουργεί αυξάνοντας τα επίπεδα της αυξητικής ορμόνης στο σώμα. Αυτό μειώνει την ποσότητα του λίπους που αποθηκεύεται στην περιοχή του στομάχου.
Γιατί το tesamorelin απαγορεύτηκε;
+
-
Η επιστολή του FDA τόνισε ζητήματα που σχετίζονται κυρίως με τη χημεία, την κατασκευή και τους ελέγχους. Οι έρευνές του επικεντρώθηκαν στη μικροβιολογία, τις αναλύσεις, τις ακαθαρσίες και τη σταθερότητα του λυοφιλοποιημένου προϊόντος και του τελικού ανασυσταμένου φαρμάκου.
Είναι το tesamorelin παρόμοιο με το Ozempic;
+
-
Αλλά οι πιθανότητες είναι ότι αναγνωρίζετε τα ονόματα Ozempic, Wegovy, ακόμη και ινσουλίνη. Είναι όλα πεπτίδια. Το Tesamorelin είναι επίσης ένα πεπτίδιο, αλλά ανήκει σε διαφορετική κατηγορία και έχει τη δυνατότητα να αντιμετωπίσει μια σειρά από ανησυχίες.
Είναι νόμιμο το πεπτίδιο tesamorelin;
+
-
Τα εκτεταμένα κλινικά στοιχεία που υποστηρίζουν την αποτελεσματικότητα της tesamorelin, σε συνδυασμό με την-εγκεκριμένη από την FDA κατάσταση και το καθιερωμένο προφίλ ασφάλειας, την τοποθετούν ως σημαντική θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με λιποδυστροφία που σχετίζεται με τον HIV.
Πώς μπορώ να αποκτήσω πρόσβαση σε ένα θέμα που αγόρασα;
+
-
Η ένεση Tesamorelin χρησιμοποιείται για τη μείωση της ποσότητας επιπλέον λίπους στην περιοχή του στομάχου σε ενήλικες με ιό ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV) που έχουν λιποδυστροφία (αυξημένο σωματικό λίπος σε ορισμένες περιοχές του σώματος). Η ένεση Tesamorelin δεν χρησιμοποιείται για να βοηθήσει στην απώλεια βάρους.
Δημοφιλείς Ετικέτες: κάψουλες tesamorelin, προμηθευτές, κατασκευαστές, εργοστάσιο, χονδρική, αγορά, τιμή, χύμα, προς πώληση