Sulphadimidine Injection 100mlΤο (Sodium Sulfonamide Injection 100ml) είναι ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο σουλφοναμιδικό αντιβιοτικό στην κτηνιατρική κλινική πρακτική. Το φάρμακο είναι ένα άχρωμο ή ελαφρώς κίτρινο διαυγές υγρό που είναι επιρρεπές σε αλλοίωση όταν εκτίθεται στο φως, επομένως πρέπει να φυλάσσεται μακριά από το φως. Οι προδιαγραφές συσκευασίας του είναι ποικίλες, συμπεριλαμβανομένων των 100ml, 250ml, 500ml και 1000ml, για να καλύπτουν διαφορετικές ανάγκες θεραπείας. Στον τομέα της κτηνιατρικής, η ένεση σουλφαμεθοξαζόλης χρησιμοποιείται ευρέως για τη θεραπεία λοιμώξεων σε ζώα όπως βοοειδή, πρόβατα, χοίρους και πουλερικά. Για παράδειγμα, σε εκτροφεία προβάτων γαλακτοπαραγωγής, το φάρμακο μπορεί να απορριφθεί απευθείας σε κοντινά ποτάμια με την έκπλυση των λυμάτων, αλλά θα πρέπει να δοθεί προσοχή στην πιθανή ρύπανση που μπορεί να προκαλέσει στο περιβάλλον. Επιπλέον, στην κτηνοτροφία και την πτηνοτροφία, αυτό το φάρμακο χρησιμοποιείται επίσης συνήθως για την πρόληψη και τη θεραπεία ασθενειών που προκαλούνται από ευαίσθητα βακτήρια.
 |
 |
Σουλφαδιμιδίνη COA
Sulphadimidine Injection 100ml(sulfamethazine sodium injection) είναι ένα αντιβιοτικό ευρέος-φάσματος, που ανήκει στα αντιβιοτικά σουλφοναμίδης, ειδικά σχεδιασμένο για τη βιομηχανία εκτροφής ζώων και πουλερικών για τη θεραπεία μολυσματικών ασθενειών που προκαλούνται από ευαίσθητα βακτήρια. Το παρασκευαστικό του υπόβαθρο πηγάζει από την παγκόσμια ζήτηση για αποτελεσματικά και ασφαλή αντιβιοτικά στον κλάδο της κτηνοτροφίας και των πουλερικών, ειδικά στις αναπτυσσόμενες χώρες όπου η πρόληψη και ο έλεγχος ασθενειών είναι βασικός κρίκος για τη διασφάλιση της ζωικής παραγωγής. Αυτό το προϊόν ασκεί αντιβακτηριακή δράση αναστέλλοντας τον βακτηριακό μεταβολισμό φυλλικού οξέος και έχει σημαντικές θεραπευτικές επιδράσεις στα θετικά κατά Gram βακτήρια, ορισμένα αρνητικά κατά Gram βακτήρια και στα πρωτόζωα (όπως η κοκκιδίωση). Είναι κατάλληλο για γαστρεντερικές λοιμώξεις, λοιμώξεις του αναπνευστικού και λοιμώξεις του ουροποιητικού και αναπαραγωγικού συστήματος σε ζώα όπως χοίρους, αγελάδες, πρόβατα και άλογα.
Φόντο τοποθέτησης και σύνθεσης πυρήνα προϊόντος
Η σουλφαμεθοξαζίνη (SM2) είναι το βασικό ενεργό συστατικό (API) των σουλφοναμιδικών αντιβιοτικών, με τη χημική ονομασία Ν - (4,6-διμεθυλ-2-πυριμιδινυλ) σουλφοναμίδιο, μοριακός τύπος C 12 H 14 N 4, O 832. Ο σχεδιασμός της διαδρομής σύνθεσής του πρέπει να πληροί τις ακόλουθες βασικές απαιτήσεις:
Προσαρμοστικότητα αντιβακτηριακού μηχανισμού: Με την αναστολή της βακτηριακής διϋδροφολικής συνθάσης και τον αποκλεισμό της αλυσίδας μεταβολισμού του φυλλικού οξέος, είναι απαραίτητο να διασφαλιστεί ότι η μοριακή δομή είναι πολύ παρόμοια με το παρααμινοβενζοϊκό οξύ (PABA) για να επιτευχθεί ανταγωνιστική αναστολή.
Φαρμακοκινητική βελτιστοποίηση: Η μοριακή πολικότητα πρέπει να ελέγχεται για να επιτευχθεί ταχεία γαστρεντερική απορρόφηση (βιοδιαθεσιμότητα μεγαλύτερη από ή ίση με 85%) και ευρεία κατανομή στους ιστούς (η συγκέντρωση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού φτάνει το 30% -80% της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο αίμα).
Δυνατότητα εκβιομηχάνισης: Είναι απαραίτητο να επιλέξετε μια διαδρομή με άμεσα διαθέσιμες πρώτες ύλες, απλά βήματα και σταθερή απόδοση για τη μείωση του κόστους παραγωγής (κόστος στόχος Μικρότερο ή ίσο με 150 γιουάν/κιλό).
Ανάλυση βασικών οδών σύνθεσης
Σε παγκόσμιο επίπεδο, η βιομηχανική σύνθεση τουSulphadimidine Injection 100mlυιοθετεί κυρίως τις ακόλουθες τρεις τεχνολογικές διαδρομές και οι τεχνικές και οικονομικές συγκρίσεις τους φαίνονται στον παρακάτω πίνακα:
| Τύπος διαδρομής | Συνδυασμός πρώτων υλών | Βασικά βήματα | Συνολική απόδοση | Κόστος πρώτων υλών | Ωριμότητα της εκβιομηχάνισης |
| Μέθοδος συμπύκνωσης δακτυλίου πυριμιδίνης | 4-Ακετυλαμινοβενζολοσουλφονυλοχλωρίδιο+2-αμινο-4,6-διμεθυλοπυριμιδίνη | Σουλφονυλίωση → Συμπύκνωση → Υδρόλυση | 68%-72% | 120-140 | Ψηλά |
| Μέθοδος κυκλοποίησης ακετυλακετόνης | Σουλφοναμίδη + Ακετυλακετόνη | Σύνθεση δακτυλίου → οξείδωση → εξουδετέρωση | 75%-78% | 95-110 | Άνω μέση |
| Μέθοδος εκτόπισης χλωροπυριμιδίνης | Σουλφοναμίδιο του νατρίου+2-χλωρο-4,6-διμεθυλοπυριμιδίνη | Πυρηνόφιλη υποκατάσταση → εξευγενισμός | 62%-65% | 150-180 | κινέζικα |
1. Μέθοδος συμπύκνωσης δακτυλίου πυριμιδίνης (κλασική οδός)
Παρασκευή πρώτων υλών
4-Ακετυλαμινοβενζολοσουλφονυλοχλωρίδιο (ASC): Παρασκευάστηκε από π-νιτροβενζολοσουλφονυλοχλωρίδιο με αναγωγή (Fe/HCl) και ακετυλίωση (Ac2O), με καθαρότητα μεγαλύτερη ή ίση με 99,5%.
2-Αμινο-4,6-διμεθυλοπυριμιδίνη: συντίθεται με συμπύκνωση ακετυλακετόνης και γουανιδίνης (που καταλύεται από NaOH, τίθεται σε αναρροή στους 120 βαθμούς για 6 ώρες) με απόδοση 82% -85%.
Βασική αντίδραση
Στάδιο σουλφονυλίωσης: ASC και 2-αμινο-4,6-διμεθυλοπυριμιδίνη συμπυκνώνονται σε διαλύτη πυριδίνης (αντίδραση στους 80 βαθμούς για 8 ώρες) για να παραχθεί το ενδιάμεσο Ν-σουλφονυλίου με απόδοση 92% -94%.
C₈H8N2O3SCl + C6H10N4 → C14H16N6O3S + HCl
Στάδιο υδρόλυσης: Το ενδιάμεσο υδρολύεται σε διάλυμα NaOH (2Μ) (σε αναρροή στους 100 βαθμούς για 2 ώρες) για να απομακρυνθεί η προστατευτική ομάδα ακετυλίου και να δημιουργηθεί ακατέργαστο SM2 με απόδοση 98% -99%.
Διαδικασία διύλισης
Έλεγχος κρυστάλλωσης: Διαλύστε το ακατέργαστο προϊόν σε ζεστό νερό (60 μοίρες), προσθέστε ενεργό άνθρακα (1% w/w) για αποχρωματισμό, ψύξτε αργά στους 10 βαθμούς για κρυστάλλωση, διηθήστε και ανακρυσταλλώστε με διαλύτη αναμεμειγμένο με αιθανόλη νερό (3:1), στεγνώστε για να λάβετε API (HPLC 0.9%) μεγαλύτερη καθαρότητα.
Ποιοτικός έλεγχος: Υπολειμματική πυριδίνη (λιγότερο ή ίσο με 0,1%), βαρέα μέταλλα (λιγότερο από ή ίσο με 10 ppm) και σχετικές ουσίες (μεμονωμένες ακαθαρσίες Λιγότερο ή ίσο με 0,5%) πρέπει να δοκιμαστούν.
Τεχνικά πλεονεκτήματα: Εύκολη απόκτηση πρώτων υλών, ξεκάθαρα βήματα, κατάλληλα για-παραγωγή μεγάλης κλίμακας.
Τεχνική πρόκληση: Είναι απαραίτητος ο αυστηρός έλεγχος της τιμής pH της υδρόλυσης (8,5-9,0), διαφορετικά μπορεί να οδηγήσει σε άνοιγμα δακτυλίου πυριμιδίνης.
2. Μέθοδος κυκλοποίησης ακετυλακετόνης (καινοτόμος οδός)
Προεπεξεργασία πρώτων υλών
Σουλφοναμίδιο: Συντίθεται με τη συμπύκνωση σουλφοναμίδης και νιτρογουανιδίου και η κατανομή μεγέθους σωματιδίων (D50=50-70 μ m) πρέπει να ελέγχεται για να βελτιωθεί ο ρυθμός αντίδρασης.
Ακετυλακετόνη: Πρέπει να αφυδατωθεί σε περιεκτικότητα σε υγρασία μικρότερη ή ίση με 0,05%, διαφορετικά θα επηρεάσει την εκλεκτικότητα της κυκλοποίησης.
Βασική αντίδραση
Στάδιο δακτυλίου: Σουλφοναμίδιο, ακετυλακετόνη και όξινο θειώδες νάτριο (μοριακή αναλογία 1:1,2:0,1) θερμαίνονται και θερμαίνονται με κάθετο ψυκτήρα σε διάλυμα NaOH (1Μ) στους 100 βαθμούς για 12 ώρες για να δημιουργηθούν ενδιάμεσα δακτυλίου με αποδόσεις που κυμαίνονται από 78% έως 82%.
C7H₉N3O2S + C5H8O2 → C12H14N4O2S + H2O + CO2
Στάδιο οξείδωσης: Το ενδιάμεσο οξειδώνεται με Η2Ο2 (30%) σε θερμοκρασία δωματίου για 2 ώρες, μετατρέποντας την ομάδα θειόλης σε μια σουλφονυλ ομάδα με απόδοση 95% -97%.
Βελτιστοποίηση μετά την επεξεργασία
Κρυστάλλωση εξουδετέρωσης: Εξουδετερώστε το οξειδωτικό διάλυμα με υδροχλωρικό οξύ σε pH 5,5-6,0, προσθέστε κρυστάλλους σπόρων για να προκληθεί κρυστάλλωση, διηθήστε και στεγνώστε για να λάβετε API.
Καινοτομία διαδικασίας: Υιοθέτηση αντιδραστήρα συνεχούς ροής αντί αντίδρασης βραστήρα, συντόμευση του χρόνου κυκλοποίησης σε 4 ώρες και αύξηση της απόδοσης στο 85%.
Τεχνικά πλεονεκτήματα: λιγότερα βήματα, χαμηλότερο κόστος πρώτων υλών, κατάλληλο για ευέλικτη παραγωγή.
Τεχνική πρόκληση: Κατά τη διάρκεια του σταδίου κυκλοποίησης, παράγονται εύκολα παρα-προϊόντα όπως η σουλφαμεθοξαζόλη και το σύστημα καταλύτη πρέπει να βελτιστοποιηθεί.
3. Μέθοδος εκτόπισης χλωροπυριμιδίνης (συμπληρωματική οδός)
Σύνθεση βασικών ενδιάμεσων
2-Χλωρο-4,6-διμεθυλοπυριμιδίνη: Παρασκευάζεται με χλωρίωση της 2,4,6-τριμεθυλοπυριμιδίνης με αέριο χλώριο (80 βαθμοί, 2 ώρες), η επιλεκτικότητα της θέσης χλωρίωσης πρέπει να ελέγχεται (προϊόν στόχος Μεγαλύτερο ή ίσο με 90%).
Πυρηνόφιλη αντίδραση υποκατάστασης
Το σουλφοναμίδιο του νατρίου αντιδρά με 2-χλωρο-4,6-διμεθυλοπυριμιδίνη σε διαλύτη DMF (120 βαθμοί, 6 ώρες) για να παραχθεί SM2 με απόδοση 65% -70%.
C6H8N2O2SNa + C6H7ClN2 → C12H14N4O2S + NaCl
Τεχνικοί περιορισμοί: Το κόστος των πρώτων υλών χλωροπυριμιδίνης είναι υψηλό και η αντίδραση απαιτεί άνυδρες συνθήκες, καθιστώντας δύσκολη την εκβιομηχάνιση.
Έλεγχος παραμέτρων βασικής διαδικασίας
Βελτιστοποίηση των συνθηκών αντίδρασης
Έλεγχος θερμοκρασίας
Αντίδραση σουλφονυλίωσης: 75-85 βαθμοί (ο ρυθμός αντίδρασης αυξάνεται κατά 1,2 φορές για κάθε αύξηση 5 μοιρών, αλλά η υπέρβαση των 90 μοιρών μπορεί εύκολα να οδηγήσει στην αποσύνθεση του σουλφονυλοχλωριδίου).
Αντίδραση δακτυλίου: 95-105 μοίρες (απαιτείται ακριβής έλεγχος για την αποφυγή παρενεργειών).
Ρύθμιση PH
Στάδιο υδρόλυσης: pH=8.5-9.0 (παρακολούθηση σε πραγματικό-χρόνο χρησιμοποιώντας pHόμετρο, με απόκλιση ± 0,2 που απαιτεί την προσθήκη αλκαλικού διαλύματος).
Στάδιο εξουδετέρωσης: pH=5.5-6.0 (το διάλυμα οξέος πρέπει να προστίθεται αργά στάγδην για να αποφευχθεί η τοπική υπεροξίνιση).
Επιλογή καταλύτη
Αντίδραση σουλφονυλίωσης: Η πυριδίνη (δόση 1,5 ισοδύναμα) μπορεί να αυξήσει την εκλεκτικότητα της αντίδρασης στο 92%.
Αντίδραση δακτυλίου: Το όξινο θειώδες νάτριο (0,1 ισοδ.) μπορεί να αναστείλει τις οξειδωτικές παράπλευρες αντιδράσεις.
Στρατηγική ελέγχου ακαθαρσιών
Ακαθαρσίες σε πρώτες ύλες
Το ASC πρέπει να ελέγχει το υπολειπόμενο p-νιτροβενζολοσουλφονυλοχλωρίδιο (Μικρότερο ή ίσο με 0,5%), διαφορετικά δημιουργούνται εύκολα νίτρο ακαθαρσίες.
Τα υπολείμματα σουλφοναμίδης (λιγότερο ή ίσο με 0,3%) πρέπει να ελέγχονται για σουλφοναμίδη, διαφορετικά μπορεί να οδηγήσει σε υπερβολικά επίπεδα σχετικών ουσιών στο τελικό προϊόν.
Ακαθαρσίες διεργασίας
Υποπροϊόν σουλφονυλίωσης: Μειώστε τον σχηματισμό ακαθαρσιών δισουλφονυλίου ελέγχοντας το χρόνο αντίδρασης (Μικρότερο ή ίσο με 8 ώρες).
Κυκλικά κατά-προϊόντα: Η περιεκτικότητα σε σουλφαμεθοξαζόλη μειώνεται χρησιμοποιώντας μια σταδιακή μέθοδο σίτισης (προσθήκη ακετυλακετόνης σε τρία μέρη).
Ακαθαρσίες αποικοδόμησης
Η δοκιμή εξαναγκασμένης αποδόμησης έδειξε ότι το SM2 είναι επιρρεπές στη δημιουργία ακαθαρσιών σουλφονικού οξέος σε υψηλές θερμοκρασίες (105 μοίρες) και η θερμοκρασία στεγνώματος θα πρέπει να ελέγχεται ώστε να είναι μικρότερη ή ίση με 80 μοίρες
Κατασκευή Συστήματος Ποιοτικού Ελέγχου
Πρότυπα επιθεώρησης πρώτων υλών
| Στοιχείο επιθεώρησης | Μέθοδος | όριο |
| Καθαρότητα | HPLC (μέθοδος κανονικοποίησης περιοχής) | Μεγαλύτερο ή ίσο με 99,5% |
| Υγρασία | Μέθοδος Karl Fischer | Λιγότερο ή ίσο με 0,5% |
| Υπολειμματικός διαλύτης | GC (μέθοδος headspace) | Αιθανόλη Μικρότερη ή ίση με 0,5% |
| Heavy metal | Φασματοσκοπία ατομικής απορρόφησης | Λιγότερο ή ίσο με 10 ppm |
Ενδιάμεσος έλεγχος
Ενδιάμεσα σουλφονυλίωσης
Σημείο τήξης: 198-202 βαθμοί (διαφορική θερμιδομετρία σάρωσης, DSC).
Περιεχόμενο: Προσδιορισμός HPLC Μεγαλύτερο ή ίσο με 98,0%.
Κυκλικά ενδιάμεσα
Φασματοσκοπία υπέρυθρης ακτινοβολίας (IR): οι χαρακτηριστικές κορυφές θα πρέπει να εμφανίζονται στα 1650 cm-1 (C=Ο δόνηση τάνυσης) και 1580 cm-1 (C{3}}N δόνηση τάνυσης).
Περιεκτικότητα σε υγρασία: προσδιορίζεται με τη μέθοδο Karl Fischer Μικρότερη ή ίση με 1,0%.
Πρότυπα κυκλοφορίας τελικού προϊόντος
| Στοιχείο επιθεώρησης | Μέθοδος | όριο |
| Περιεχόμενο | HPLC (Εξωτερική τυπική μέθοδος) | 98.5%-101.0% |
| Σχετικές ουσίες | HPLC (μέθοδος αυτόματης σύγκρισης) | Μεμονωμένη ακαθαρσία Λιγότερη ή ίση με 0,5% |
| Υπολειμματικός διαλύτης | GC (μέθοδος headspace) | Ακετόνη Λιγότερο ή ίσο με 0,3% |
| Διάλυση | Μέθοδος κουπιών (50rpm, 30min) | Μεγαλύτερο ή ίσο με 85% |
| Μικροβιακό Όριο | Μέθοδος διήθησης μεμβράνης | Συνολικά αερόβια βακτήρια μετράνε Λιγότερο ή ίσο με 100CFU/g |
Τάσεις του κλάδου και μελλοντικές κατευθύνσεις
Τεχνολογική αναβάθμιση
Συνεχής κατασκευή: Χρησιμοποιώντας αντιδραστήρες μικροκαναλιού για την επίτευξη συνεχούς υδρόλυσης σουλφόνωσης, μειώνοντας τον κύκλο παραγωγής σε 8 ώρες (ο παραδοσιακός τύπος βραστήρα απαιτεί 16 ώρες).
Τεχνολογία ενζυμικής κατάλυσης: Ανάπτυξη σύνθεσης του SM2 που καταλύεται από σουλφοτρανσφεράση, μειώνοντας τη χρήση χημικών αντιδραστηρίων κατά 30%.
Πράσινη Χημεία
Ανάκτηση διαλύτη: Ανάκτηση διαλύτη πυριδίνης (σημείο βρασμού 115 βαθμοί ) με ρυθμό ανακύκλωσης μεγαλύτερο ή ίσο με 90%.
Ατομική οικονομία: Βελτιστοποιήστε τη διαδρομή κυκλοποίησης για να μειώσετε τον παράγοντα Ε (περιβαλλοντικός παράγοντας) από 8,2 σε 5,6.
Εξατομικευμένες υπηρεσίες
Πολυκρυσταλλικός έλεγχος: Προσαρμόστε την κρυσταλλική μορφή (Μορφή Ι/Μορφή II) μέσω διαλύτη κρυστάλλωσης (αναλογία αιθανόλης/νερού) για να καλύψετε τις διαφορετικές απαιτήσεις της σύνθεσης.
Προσαρμογή των φασμάτων ακαθαρσιών: Ελέγξτε τις συγκεκριμένες ακαθαρσίες (όπως σουλφαμεθοξαζόλη Λιγότερο ή ίσο με 0,2%) σύμφωνα με τις απαιτήσεις του πελάτη.
Δημοφιλείς Ετικέτες: sulphadimidine injection 100ml, προμηθευτές, κατασκευαστές, εργοστάσιο, χονδρική, αγορά, τιμή, χύμα, προς πώληση