Τοπικό διάλυμα Esafoxolaner Eprinomectin And Praziquantel

Το Esafoxolane είναι το S{0}}εναντιομερές του Afoxolane, με μοριακό βάρος 625,9 g/mol, τιμή LogP 4,8 και υψηλή διαλυτότητα στα λιπίδια. Οι δακτύλιοι τριφθορομεθυλοφαινυλίου και ιμιδαζολίου στη μοριακή του δομή του παρέχουν ισχυρή ικανότητα διείσδυσης:
Λιποδιαλυτές ομάδες: τριφθορομεθύλιο (- CF ∝) και δακτύλιος ιμιδαζόλης ενισχύουν τη μοριακή υδροφοβικότητα και προάγουν τη διέλευση μέσω της λιπιδικής μήτρας της κεράτινης στιβάδας.
Υποδοχέας δεσμού υδρογόνου: Το άτομο αζώτου στον δακτύλιο ιμιδαζόλης μπορεί να λειτουργήσει ως υποδοχέας δεσμού υδρογόνου, αλληλεπιδρώντας με την ομάδα λιπιδικής κεφαλής της κεράτινης στιβάδας για μείωση της οσμωτικής αντίστασης.

Η εσαφοξολάνη, ως ισχυρός αναστολέας των διαύλων χλωριούχου γάμμα (GABA) - και των καναλιών χλωριούχου με γλουταμικό (GluCl), σκοτώνει τα αρθρόποδα μέσω των ακόλουθων μηχανισμών:
Νευροαναστολή: Ο αποκλεισμός των διαύλων GABA/GluCl στη μετασυναπτική μεμβράνη των νευρώνων των ψύλλων και των κροτώνων οδηγεί σε αυξημένη εισροή ιόντων χλωρίου, νευρωνική υπερπόλωση και θάνατο που προκαλείται από παράλυση.
Selective toxicity: The affinity for mammalian GABA receptors is more than 1000 times lower (cat GABA receptor IC50>10 μ M), εξασφαλίζοντας ασφάλεια.
Αποτέλεσμα αυτοτοξικότητας: Όταν δαγκώνει ένας ψύλλος, το φάρμακο συσσωρεύεται στην πεπτική οδό του ψύλλου μέσω μιας διαδικασίας απομυζήσεως αίματος, σκοτώνοντας τον ψύλλο και εμποδίζοντάς τον να γεννήσει αυγά.

Αρχική διείσδυση: Μετά από εξωτερική εφαρμογή, το Esafoxolane διεισδύει γρήγορα στο στρώμα του χορίου μέσω της ωοθυλακικής χοάνης (με ρυθμό διείσδυσης 30% εντός 1 ώρας).
Κατανομή συστήματος: Απορροφάται στην κυκλοφορία του αίματος μέσω του δερματικού τριχοειδούς δικτύου και κατανέμεται στο δέρμα και στους υποδόριους ιστούς σε όλο το σώμα.
Επίδραση συσσώρευσης: Συσσώρευση στον λιπώδη ιστό (μισή-διάρκεια ζωής t 1/2=12 ημέρες), που σχηματίζει-μακράς διαρκείας προστασία.

Μοριακή τροποποίηση και συγγένεια δέρματος
Η επινομεκτίνη είναι ένα παράγωγο της αβερμεκτίνης Β1 και η διαπερατότητά της βελτιστοποιείται μέσω των ακόλουθων τροποποιήσεων: εισαγωγή μιας ακετυλαμινο ομάδας για την ακετυλίωση του C4-OH της αβερμεκτίνης Β1, βελτιώνοντας τη υδατοδιαλυτότητά της (διαλυτότητα 0,5 mg/mL) διατηρώντας παράλληλα την λιπόφιλη τιμή της (8P). Προσθέστε εύκαμπτες δομές δακτυλίου (όπως πεντακυκλικούς αιθέρες) για να μειώσετε την αντίσταση στη διείσδυση του δέρματος. Το μοριακό του βάρος είναι 914,13 g/mol και η επιφάνειά του αυξάνεται περαιτέρω μέσω της τεχνολογίας νανοκρυστάλλων (μέγεθος σωματιδίων<200 nm) to promote permeation. Preclinical studies have shown that the dermal concentration reaches its peak (Cmax 4.2 μ g/g) 12 hours after topical application, with a distribution volume of Vd=3.2 L/kg, indicating that the drug can penetrate deep tissues.

Η επινομεκτίνη σκοτώνει νηματώδεις και αρθρόποδα μέσω των ακόλουθων μηχανισμών:
Ενεργοποίηση καναλιού GluCl: προκαλεί παρασιτική νευρομυϊκή παράλυση, που οδηγεί σε κινητικές διαταραχές και θάνατο.
Ρύθμιση υποδοχέα GABA: ενισχύει την εισροή ιόντων χλωρίου με τη μεσολάβηση GABA, αναστέλλει τη διατροφή και την αναπαραγωγή των παρασίτων.
Διείσδυση του αίματος-εγκεφαλικού φραγμού: Η διαπερατότητα του αιματο-εγκεφαλικού φραγμού στις γάτες είναι τρεις φορές υψηλότερη από αυτή των σκύλων και η επινομεκτίνη μπορεί να σκοτώσει αποτελεσματικά τα παράσιτα (όπως τα μικρονημάτια της διροφιλαρίωσης) στους ιστούς.

Απορρόφηση τριχοθυλακίων: Μέσα σε 30 λεπτά μετά την εξωτερική εφαρμογή, απορροφάται γρήγορα μέσω των τριχοθυλακίων και των ιδρωτοποιών αδένων (με ποσοστό διείσδυσης 25%).
Μεταφορά λεμφικού συστήματος: είσοδος στην κυκλοφορία του αίματος μέσω δερματικών λεμφικών αγγείων για να αποφευχθούν τα αποτελέσματα της πρώτης διέλευσης.
Συσσώρευση λιπώδους ιστού: Συσσώρευση στο υποδόριο λίπος (συγκέντρωση 5-10 φορές μεγαλύτερη από αυτή του πλάσματος), σχηματίζοντας δεξαμενή φαρμάκου.

Το Praziquantel έχει μοριακό βάρος 312,41 g/mol και τιμή LogP 2,8. Ανήκει σε υδρόφιλα φάρμακα (υδατοδιαλυτά 4 mg/mL) και παραδοσιακά θεωρείται δύσκολο να περάσει από τον φραγμό του δέρματος. Η αντίστασή του στη διείσδυση προέρχεται κυρίως από:
Χαμηλή λιποδιαλυτότητα: Τιμή LogP<3, difficult to penetrate the lipid matrix of the stratum corneum;
Υψηλή πολικότητα: Το μόριο περιέχει δακτυλίους πυραζίνης και δακτυλίους βενζολίου, σχηματίζοντας μια έντονα πολική δομή που περιορίζει την παθητική διάχυση.

Το Praziquantel σκοτώνει τις ταινίες με τους ακόλουθους μηχανισμούς:
Διαταραχή του καναλιού ασβεστίου: ενεργοποιεί κανάλια ασβεστίου τύπου L- στην επιφανειακή μεμβράνη των ταινιών, οδηγώντας σε αυξημένη εισροή ιόντων ασβεστίου και παρατεταμένη μυϊκή σύσπαση και σπασμούς.
Τραυματισμός επιφανειακής μεμβράνης: καταστρέφει τη δομή της γλυκοπρωτεΐνης της επιφανειακής μεμβράνης της ταινίας, αυξάνει τη διαπερατότητα της μεμβράνης και οδηγεί σε αφυδάτωση και θάνατο παρασίτου.
Ανοσολογική ενεργοποίηση: Η έκθεση σε αντιγόνα ταινίας ενεργοποιεί το ανοσοποιητικό σύστημα του ξενιστή (όπως η φαγοκυττάρωση των μακροφάγων) για την εξάλειψη των παρασίτων.
Το LC50 του για το Dipylidium caninum σε σκύλους είναι 0,1 μg/mL και είναι ευαίσθητο σε κοινές ταινίες σε γάτες όπως το Taenia solium.

Διασπορά νανοκρύσταλλων: Οι νανοκρύσταλλοι Praziquantel διεισδύουν γρήγορα μέσω της χοάνης των τριχοθυλακίων, με ποσοστό διείσδυσης 15% μέσα σε 1 ώρα.
Επίδραση λιπιδικού φορέα: Οι λιπόφιλες ομάδες του Esafoxolane και της Epinomectin σχηματίζουν δεσμούς υδρογόνου με το Praziquantel, προάγοντας το πέρασμά τους από την κεράτινη στοιβάδα.
Ρύθμιση PH: Προσθέστε ρυθμιστικό διάλυμα κιτρικού οξέος (pH 5,5) στη φόρμουλα για να αυξήσετε την αναλογία της μη διάσπασης Praziquantel (από 30% σε 70%) και να βελτιώσετε την αποτελεσματικότητα διείσδυσης.