5-αζακυτιδίνη, επίσης γνωστή ως αζακυτιδίνη, είναι ένα τεχνητά σύνθετο αναλόγιο κυτιδίνης με χημική δομή παρόμοια με τη φυσική κυτιδίνη, αλλά με ισχυρότερη βιολογική δραστικότητα. Ο χημικός τύπος είναι C8H12N4O5, CAS 320-67-2, με μοριακό βάρος 244,21. Συνήθως μια λευκή ή σχεδόν λευκή κρυσταλλική σκόνη, άοσμο και άγευστο. Η διαλυτότητα του είναι χαμηλότερη στο νερό, αλλά υψηλότερη σε οργανικούς διαλύτες όπως η αιθανόλη και η μεθανόλη. Ασταθής υπό συνθήκες υψηλής θερμοκρασίας και υγρασίας, επιρρεπείς σε αποσύνθεση ή επιδείνωση. Έχει πολλαπλές βιολογικές δραστηριότητες και ευρείες προοπτικές εφαρμογής. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως αντικαρκινικό φάρμακο, εργαλείο επιγενετικής έρευνας, ανοσολογικού διαμορφωτή, αντι-ιικού φαρμάκου, νευροπροστατευτικού παράγοντα και φάρμακα κατά της γήρανσης. Στο μέλλον, με τη συνεχή πρόοδο και ανάπτυξη της επιστήμης και της τεχνολογίας, θα ανακαλυφθούν και θα εφαρμοστούν πιο νέες χρήσεις της 4-αμινο-1- (-D-ribofuranosyl) -1,3,5-τριαζίνης-2 (1H), θα ανακαλυφθούν και θα εφαρμοστούν στην πρακτική παραγωγή, συμβάλλοντας στη βελτίωση της ανθρώπινης υγείας και της ποιότητας ζωής.
|
|
|
|
Χημικός τύπος |
C8H12N4O5 |
|
Ακριβής μάζας |
244 |
|
Μοριακό βάρος |
244 |
|
m/z |
244 (100.0%), 245 (8.7%), 245 (1.1%), 246 (1.0%) |
|
Στοιχειώδης ανάλυση |
C, 39.35; H, 4.95; N, 22.94; O, 32.76 |
5-αζακυτιδίνη, επίσης γνωστή ως 4-αμινο-1- (-D-ribofuranosyl) -1,3,5-τριαζίνη-2 (1Η) -One, είναι μια ένωση με ευρύ φάσμα βιολογικών δραστηριοτήτων και διάφορες χρήσεις.
1. Ως αντικαρκινικό φάρμακο
Πρόκειται για ένα αποτελεσματικό αντικαρκινικό φάρμακο που χρησιμοποιείται κυρίως για τη θεραπεία αιματολογικών κακοηθειών όπως το μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (MDS). Μπορεί να αναστέλλει τη δραστικότητα της μεθυλτρανσφεράσης του DNA, να μειώσει το συνολικό επίπεδο μεθυλίωσης του γονιδιώματος, να ενεργοποιήσει τα γονίδια καταστολής όγκων και να αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό και την εξάπλωση των κυττάρων όγκου. Επιπλέον, μπορεί επίσης να προκαλέσει απόπτωση των κυττάρων όγκου, να ενισχύσει την ανοσολογική λειτουργία του σώματος και να βελτιώσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας.
2. Ως εργαλείο επιγενετικής έρευνας
Πρόκειται για ένα σημαντικό επιγενετικό ερευνητικό εργαλείο που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη μελέτη βιολογικών διεργασιών όπως η ρύθμιση της γονιδιακής έκφρασης, η διαφοροποίηση των κυττάρων και η εμβρυϊκή ανάπτυξη. Μπορεί ειδικά να αναστέλλει τη δραστικότητα της μεθυλοτρανσφεράσης του DNA, επηρεάζοντας έτσι την κατάσταση μεθυλίωσης του γονιδιώματος και αποκαλύπτοντας τον μηχανισμό της μεθυλίωσης σε βιολογικές διεργασίες.
3. Ως ανοσοποιητής
Έχει επίσης ένα ανοσο -ρυθμιστικό αποτέλεσμα, το οποίο μπορεί να ενισχύσει την ανοσολογική λειτουργία του σώματος και να βελτιώσει την αντίσταση της νόσου του σώματος. Μπορεί να ενεργοποιήσει τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος όπως τα Τ λεμφοκύτταρα και τα κύτταρα ΝΚ, να προάγει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος και να ενισχύσει την επίδραση θανάτωσης των κυττάρων του ανοσοκυττάρου. Επιπλέον, μπορεί επίσης να εμποδίσει την παραγωγή ανοσοκατασταλτικών παραγόντων όπως η IL-10 και ο ΤΟΡ- αναμονή, προκειμένου να ανακουφιστούν η ανοσοκατασταλτική κατάσταση και να βελτιώσουν την ανοσολογική λειτουργία του σώματος.
4. Ως αντιικό φάρμακο
Έχει επίσης αντιιικά αποτελέσματα και μπορεί να εμποδίσει την αντιγραφή και την εξάπλωση των ιών. Μπορεί να παρεμβαίνει στη διαδικασία σύνθεσης και αναπαραγωγής του ιικού DNA, εμποδίζοντας έτσι τον πολλαπλασιασμό και την εξάπλωση του ιού. Επιπλέον, μπορεί επίσης να ενεργοποιήσει την αντιιική ανοσοαπόκριση του σώματος και να βελτιώσει την αντιική ικανότητα του σώματος.
5. Ως νευροπροστατευτικός παράγοντας
Έχει επίσης νευροπροστατευτικά αποτελέσματα, τα οποία μπορούν να μειώσουν τη βλάβη και το θάνατο των νευρικών κυττάρων. Μπορεί να εμποδίσει τη διαδικασία της νευρωνικής απόπτωσης και νέκρωσης, να προστατεύσει τους νευρώνες από τις επιδράσεις των παραγόντων τραυματισμού όπως η ισχαιμία, η υποξία και η φλεγμονή. Επιπλέον, μπορεί να προωθήσει τη διαδικασία αναγέννησης και επισκευής των νευρικών κυττάρων, να επιταχύνει την ανάκτηση της νευρικής λειτουργίας.
6. Ως αντι-γήρανση φαρμάκου
Έχει επίσης αντι-γήρανση και μπορεί να καθυστερήσει τη διαδικασία γήρανσης του σώματος. Μπορεί να μειώσει το συνολικό επίπεδο μεθυλίωσης του γονιδιώματος, να ενεργοποιήσει την έκφραση των γονιδίων μακροζωίας και των γονιδίων κατά της γήρανσης και να βελτιώσει την αντιοξειδωτική ικανότητα του σώματος και το μεταβολικό επίπεδο. Επιπλέον, μπορεί να προωθήσει τις διαδικασίες κυτταρικής αυτοφαγίας και απόπτωσης, να εξαλείψει τα κύτταρα γήρανσης και τα απόβλητα στο σώμα και να διατηρήσει τη σταθερότητα και την ισορροπία στο περιβάλλον του σώματος.
7. Ως ερευνητικό εργαλείο στον τομέα της αναγεννητικής ιατρικής
Έχει επίσης πιθανή αξία εφαρμογής στον τομέα της αναγεννητικής ιατρικής. Μπορεί να ενεργοποιήσει το δυναμικό πολλαπλασιασμού και διαφοροποίησης των βλαστικών κυττάρων, να προάγει τις διαδικασίες αναγέννησης και επισκευής ιστών. Για παράδειγμα, στη θεραπεία των καρδιαγγειακών παθήσεων, μπορεί να προκαλέσει τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των μυοκαρδιακών βλαστικών κυττάρων σε κύτταρα μυοκαρδίου ή αγγειακά ενδοθηλιακά κύτταρα για την αποκατάσταση της δομής των ιστών της κατεστραμμένης θέσης. Όσον αφορά την αποκατάσταση της βλάβης των νεύρων, η ενεργοποίηση νευρικών βλαστικών κυττάρων μπορεί επίσης να προάγει τη διαδικασία αναγέννησης και επισκευής του νευρικού ιστού.
Τα παρακάτω είναι τα λεπτομερή βήματα και οι αντίστοιχες χημικές εξισώσεις μιας μεθόδου για την παρασκευή 4-αμινο-1- (-D-ribofuranosyl) -1,3,5-τριαζίνης-2 (1Η) -One ή τα άλατά του, τα σύμπλοκα διαλύτη, τις ένυδρες ή τις πολυμορφικές μορφές:
Βήμα 1: Σύνθεση5-αζακυτιδίνη
Πρώτον, η μεθυλοσιλυλιωμένη 5-αζακυτιζίνη συνδυάζεται με την προστατευόμενη-ϋ-φουρανική ριβόζη αντιδρά με την παρουσία μεταλλικών οξέων Lewis όπως το χλωριούχο αργίλιο, το χλωριούχο σιδήρου, το χλωριούχο ψευδάργυρο κλπ. Αυτό το βήμα συνήθως διεξάγεται σε οργανικούς διαλύτες όπως η μεθανόλη, η αιθανόλη, το ακετονιτριλιακό κλπ. Οι συγκεκριμένες συνθήκες αντίδρασης μπορεί να είναι ελαφρώς ανάλογα με τον επιλογέα και τον τύπο του τύπου του τύπου του οξέος του οξέος.
Η χημική εξίσωση έχει ως εξής:
(CH3)3Αμαρτία4 + Rx + r'- x '→ (ch3)3Αμαρτία4 (R, R') + 2X'
Μεταξύ αυτών, (CH3) 3Sin4 είναι μεθυλοσιλυλιωμένη 5-αζακυτιζίνη και RX και R '- X' αντιπροσωπεύουν προστατευμένες, αντίστοιχα- οι δύο προστατευτικές ομάδες ϋ-φουρανίου, Χ 'αντιπροσωπεύει ιόντα αλογόνου (όπως τα ιόντα χλωριδίου, τα ιόντα βρωμίου κ.λπ.). (CH3) 3SI-N4 (R, R ') αντιπροσωπεύει το προστατευμένο 54-αμινο-1- (-D-ribofuranosyl) -1,3,5-τριαζίνη-2 (1Η) -One.
Βήμα 2: Ανεξάρτητα
Στη συνέχεια, πραγματοποιούνται αντιδράσεις αποπροστασίας χρησιμοποιώντας κατάλληλα οξέα ή βάσεις (όπως υδροχλωρικό οξύ, θειικό οξύ, υδροξείδιο του νατρίου κλπ.) Για να μετατραπούν προστατευμένο 4-αμινο-1- (--ribofuranosyl) -1,3,5-τριαζίνη-2 (1Η) -One σε 5-αζακυτιδίνη. Αυτό το βήμα πραγματοποιείται συνήθως σε οργανικούς διαλύτες (όπως αιθανόλη, μεθανόλη κλπ.) Ή νερό. Οι ειδικές συνθήκες αντίδρασης μπορεί να διαφέρουν ελαφρώς ανάλογα με τον τύπο οξέος ή βάσης που επιλέγονται.
Η χημική εξίσωση έχει ως εξής:
(CH3)3Αμαρτία4(R, r ') + h2o/oh-→ N4 (R, R ') + (CH3)3Sioh/oh- (ch3)3Σι
Μεταξύ αυτών, το N4 (R, R ') αντιπροσωπεύει 5 -αζακυτιδίνη και (CH3) 3SIOH/OH - (CH3) 3SI αντιπροσωπεύει τα υποπροϊόντα που παράγονται.
Βήμα 3: Καθαρισμός
Τέλος, μέσω κατάλληλων μεθόδων καθαρισμού όπως η χρωματογραφία, η ανακρυστάλλωση κ.λπ., 4-αμινο-1- (-D-ribofuranosyl) -1,3,5-τριαζίνη-2 (1Η) -One καθαρίζεται για να ληφθεί 5-αζακυτιδίνη ή τα άλατά της, τα σύμπλοκα διαλύτη, τα ενυδατικά ή οι πολυμορφικές μορφές που είναι ουσιαστικά απαλλαγμένες από μεταλλικές αναμιγότητες. Η συγκεκριμένη μέθοδος καθαρισμού μπορεί να ποικίλει ελαφρώς ανάλογα με τους επιλεγμένους συνθήκες διαλύτη και λειτουργίας.
Η χημική εξίσωση έχει ως εξής:
N4 (R, R') + H2O/διαλύτης → N4 · H2O/διαλύτη
Μεταξύ αυτών, το N4 · Η2Ο/διαλύτης αντιπροσωπεύει καθαρή ενυδατική 5-αζακυτιδίνη ή σύμπλεγμα διαλύτη.
Τα παραπάνω είναι τα λεπτομερή βήματα και οι αντίστοιχες χημικές εξισώσεις μιας μεθόδου για την παρασκευή 5-αζακυτιδίνης ή των αλάτων, των διαλυτολογικών, ενυδατωμένων ή πολυκρυσταλλικών μορφών. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι οι συγκεκριμένες συνθήκες λειτουργίας και οι διαλύτες μπορεί να διαφέρουν ανάλογα με τις πραγματικές πειραματικές συνθήκες. Συνιστάται η διεξαγωγή λεπτομερούς έρευνας βιβλιογραφίας και η βελτιστοποίηση των πειραματικών συνθηκών πριν από το πείραμα.
Φυσικές και χημικές ιδιότητες
Εμφάνιση και μορφή
Η 5-αζακυτιδίνη είναι μια λευκή έως λευκή κρυσταλλική σκόνη με μια οριστική κρυσταλλική δομή. Η καθαρότητα του συνήθως πρέπει να φτάσει πάνω από το 98% για να ικανοποιήσει τις απαιτήσεις της έρευνας και των κλινικών εφαρμογών. Ορισμένοι προμηθευτές παρέχουν στα προϊόντα καθαρότητα ακόμη υψηλότερη από 99,79%. Αυτή η ένωση είναι σταθερή σε ξηρή κατάσταση, αλλά πρέπει να αποφύγει την επανειλημμένη κατάψυξη και την απόψυξη για να αποφευχθεί η υποβάθμιση.
Διαλυτότητα και pH
Διαλυτότητα:Η 5-αζακυτιδίνη είναι εύκολα διαλυτή σε διμεθυλοσουλφοξείδιο (DMSO), με διαλυτότητα έως 25 mg/mL. Είναι ελαφρώς διαλυτό στο νερό (περίπου 10 mg/ml) και έχει χαμηλή διαλυτότητα σε οργανικούς διαλύτες όπως η αιθανόλη. Αυτό το χαρακτηριστικό περιορίζει την εφαρμογή του σε ορισμένα συστήματα διαλύτη, αλλά μπορεί να βελτιωθεί με τη βελτιστοποίηση της διατύπωσης (όπως η χρήση διαλύτη DMSO/Water μεικτό).
PH:Η προβλεπόμενη σταθερά διάστασης οξέος (ΡΚΑ) του υδατικού διαλύματος της είναι 13,46, υποδεικνύοντας ότι υπάρχει σε μια ανιονική μορφή υπό φυσιολογικές συνθήκες pH (ρΗ 7,4), η οποία μπορεί να επηρεάσει την αλληλεπίδρασή του με βιολογικά μακρομόρια.
Θερμοδυναμικές ιδιότητες
Σημείο τήξης και θερμοκρασία αποσύνθεσης: Το σημείο σημείου τήξης είναι 226-232 βαθμός και η θερμοκρασία αποσύνθεσης είναι κοντά στο σημείο τήξης, υποδηλώνοντας ότι είναι επιρρεπής σε υποβάθμιση σε υψηλές θερμοκρασίες. Επομένως, η αποθήκευση και η μεταφορά πρέπει να ελέγχονται αυστηρά σε θερμοκρασίες κάτω από -20 βαθμούς.
Σημείο βρασμού και πίεση ατμών: Το εκτιμώμενο σημείο βρασμού είναι 387,12 βαθμούς και η πίεση ατμών είναι εξαιρετικά χαμηλή (25 βαθμοί είναι περίπου 1,57 × 10⁻³⁴ MMHG), υποδεικνύοντας ότι η αστάθεια του μπορεί να είναι αμελητέα, καθιστώντας την κατάλληλη για μακροχρόνια αποθήκευση.
Βιοχημικές ιδιότητες
Μηχανισμός δράσης
Αναστολή μεθυλίωσης DNA:Η 5-αζακυτιδίνη, ως ανάλογο νουκλεοσιδίων κυτιδίνης, μπορεί να ενσωματωθεί στην αλυσίδα DNA και να σχηματίσει ένα ομοιοπολικό σύμπλεγμα με μεθυλοτρανσφεράση DNA (DNMT), οδηγώντας σε μη αναστρέψιμη απενεργοποίηση του ενζύμου. Αυτή η διαδικασία αντιστρέφει την μη φυσιολογική μεθυλίωση των γονιδίων καταστολής του όγκου και αποκαθιστά την έκφρασή τους, αναστέλλοντας έτσι τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων όγκου.
Αναστολή σύνθεσης RNA:Αυτή η ένωση μπορεί επίσης να ενσωματωθεί σε RNA, παρεμβαίνει στη λειτουργία ριβοσώματος και αναστέλλοντας τη σύνθεση πρωτεϊνών. Αυτός ο διπλός μηχανισμός καθιστά εξαιρετικά αποτελεσματικό στη θανάτωση ταχέως διαιρούμενα κύτταρα όγκου.
Εξειδίκευση κυτταρικού κύκλου
Η 5-αζακυτιδίνη δρα κυρίως στη φάση S (φάση σύνθεσης DNA) του κυτταρικού κύκλου, προκαλώντας απόπτωση εμποδίζοντας τις διεργασίες αντιγραφής και μεταγραφής του DNA. Η μισή μέγιστη ανασταλτική συγκέντρωση (IC50) ποικίλλει ανάλογα με τον τύπο κυττάρου, για παράδειγμα, το IC50 για κύτταρα L1210 λευχαιμίας είναι 0,019 ug/ml, ενώ για μερικές στερεές κυτταρικές γραμμές όγκου (όπως το Panc-1 παγκρεατικό καρκινικό κύτταρο), το IC50 μπορεί να φτάσει σε διάφορα μικρομόλια, υποδηλώνοντας ότι η αποτελεσματικότητά του μπορεί να επηρεαστεί από τον τύπο των κυττάρων και την μικροσυστοιχία.
Επαγωγή αυτοφαγίας
Μελέτες έχουν δείξει ότι η 5-αζακυτιτιδίνη μπορεί να ενεργοποιήσει την οδό αυτοφαγίας, με την υποβάθμιση των ενδοκυτταρικών πρωτεϊνών και των κατεστραμμένων οργανιδίων, ενισχύοντας την αντι-όγκο της επίδρασης. Αυτή η ιδιότητα έχει πιθανή αξία εφαρμογής σε συνδυασμένη θεραπεία, για παράδειγμα, όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με αναστολείς της αυτοφαγίας, μπορεί να ενισχύσει την επίδραση θανάτωσης στα κύτταρα όγκου.
Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση και διανομή
Η στοματική βιοδιαθεσιμότητα της 5-αζακυτιδίνης είναι εξαιρετικά χαμηλή. Συνήθως χορηγείται με υποδόρια ένεση ή ενδοφλέβια ένεση. Μετά τη χορήγηση, διανέμεται γρήγορα σε όλους τους ιστούς σε όλο το σώμα, με υψηλότερες συγκεντρώσεις στο ήπαρ, στα νεφρά και στον μυελό των οστών, το οποίο είναι σύμφωνο με το πρότυπο διανομής σε στόχους κατά του όγκου.
Μεταβολισμός και απέκκριση
Αυτή η ένωση μεταβολίζεται κυρίως στο σώμα μέσω αποαμίνωσης σε ανενεργά προϊόντα, με χρόνο ημιζωής περίπου 3-4 ωρών. Οι μεταβολίτες εκκρίνονται κυρίως μέσω των ούρων και μια μικρή ποσότητα εκκρίνεται μέσω περιττωμάτων. Οι ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια πρέπει να προσαρμόσουν τη δόση για να αποφευχθεί η συσσώρευση τοξικότητας.
Οξεία τοξικότητα ασφάλειας και τοξικότητας
Οξεία τοξικότητα
Οι μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι η μέση θανατηφόρα δόση (LD50) της 5-αζακυτιδίνης είναι 572,3 mg/kg (από του στόματος χορήγηση σε ποντίκια), υποδεικνύοντας ότι έχει ορισμένο βαθμό τοξικότητας. Σε κλινικές εφαρμογές, η δοσολογία πρέπει να παρακολουθείται αυστηρά για να αποφευχθεί η υπερβολική χρήση.
Χρόνια τοξικότητα
Η μακροπρόθεσμη χρήση μπορεί να οδηγήσει σε ανεπιθύμητες αντιδράσεις όπως η καταστολή του μυελού των οστών και η δυσλειτουργία του ήπατος και των νεφρών. Επιπλέον, ταξινομείται ως καρκινογόνο της ομάδας 2Α (ενδεχομένως καρκινογόνο στον άνθρωπο) και πρέπει να χρησιμοποιείται υπό στενή παρακολούθηση.
Ειδικοί κίνδυνοι
5-αζακυτιδίνηείναι τερατογόνο και αντενδείκνυται σε έγκυες γυναίκες. Κατά τη διαχείριση, τα προστατευτικά ρούχα, τα γάντια και τα γυαλιά πρέπει να φοριούνται για να αποφευχθεί η εισπνοή σκόνης ή επαφής με το δέρμα.
Δημοφιλείς Ετικέτες: 5-azacytidine CAS 320-67-2, προμηθευτές, κατασκευαστές, εργοστάσιο, χονδρική, αγορά, τιμή, όγκος, προς πώληση