Lixisenatide Peptide

Η μοριακή του δομή έχει τροποποιηθεί λεπτώς για να δεσμεύει και να ενεργοποιεί τον υποδοχέα GLP-1 (ένας κλασικός υποδοχέας συζευγμένος με πρωτεΐνη B-κατηγορίας G) στην κυτταρική μεμβράνη με υψηλή ειδικότητα και συγγένεια, GPCR. Μόλις συνδεθεί στην εξωκυτταρική περιοχή του υποδοχέα, θα προκαλέσει μια βαθιά αλλαγή στη διαμόρφωση του υποδοχέα, ενεργοποιώντας έτσι τη συζευγμένη διεγερτική πρωτεΐνη Gs. Η πρωτεΐνη Gs στη συνέχεια ενεργοποιεί την αδενυλική κυκλάση (AC) στην κυτταρική μεμβράνη, καταλύοντας τη μετατροπή του ATP σε δεύτερο αγγελιοφόρο, με αποτέλεσμα μια απότομη και δοσοεξαρτώμενη αύξηση στα επίπεδα ενδοκυτταρικής κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP).

Η μαζική συσσώρευση cAMP είναι ο κόμβος ολόκληρης της μεταγωγής σήματος, η οποία στη συνέχεια ενεργοποιεί παράλληλα δύο εξαιρετικά κρίσιμα μονοπάτια: την οδό πρωτεϊνικής κινάσης Α (PKA) και την οδό σηματοδότησης πρωτεΐνης ανταλλαγής 2 (Epac2) που ενεργοποιείται άμεσα από το cAMP. Η συνεργική δράση αυτών των δύο οδών όχι μόνο ρυθμίζει γρήγορα τη δραστηριότητα διαφόρων διαύλων ιόντων για την προώθηση της απελευθέρωσης κυστιδίων, αλλά επίσης προάγει την έκφραση των γονιδίων ιλετίνης σε μεταγραφικό επίπεδο και συμμετέχει στον πολλαπλασιασμό και την αντι-αποπτωτική προστασία των κυττάρων των νησιδίων του παγκρέατος.

Μέσα στα κύτταρα των νησιδίων του παγκρέατος, η επαγωγή αυξημένου cAMP από τη λιραγλουτίδη πυροδοτεί μια σειρά από πολύπλοκες βιοχημικές αντιδράσεις καταρράκτη. Αρχικά προωθεί την απελευθέρωση ιόντων ασβεστίου (Ca2+) από ενδοκυτταρικές δεξαμενές αποθήκευσης ασβεστίου όπως το ενδοπλασματικό δίκτυο, ενώ κλείνει τα ευαίσθητα στο ATP κανάλια καλίου (K-ATP) στην κυτταρική μεμβράνη μέσω της φωσφορυλίωσης PKA, οδηγώντας σε αποπόλωση της μεμβράνης της μεμβράνης. Αυτή η πιθανή αλλαγή προάγει περαιτέρω το εκτεταμένο άνοιγμα των εξαρτώμενων από την τάση καναλιών ασβεστίου (VDCC) στην κυτταρική μεμβράνη, οδηγώντας σε ταχεία εισροή εξωκυτταρικού ασβεστίου2+.

Η αύξηση της τοπικής συγκέντρωσης ασβεστίου{0} τελικά πυροδότησε τη μετανάστευση μικροφυσαλίδων που περιέχει ιλετίνη στην κυτταρική μεμβράνη και την εκροή σύντηξης (εξωκυττάρωση), η οποία αποκατέστησε αποτελεσματικά την πρώιμη (πρώτη φάση) έκκριση ιλετίνης που γενικά ήταν κατεστραμμένη στους διαβητικούς τύπου 2.

Το βασικό σημείο εδώ είναι ότι η διαδικασία προαγωγής της έκκρισης του Lysimab ρυθμίζεται αυστηρά από τον «εξαρτώμενο από τη γλυκόζη» μηχανισμό.

Αυτό σημαίνει ότι μόνο όταν υπάρχει μη φυσιολογική αύξηση της συγκέντρωσης γλυκόζης στο αίμα (όπως μετά την κατανάλωση υδατανθράκων), μπορεί το ενισχυμένο σήμα cAMP να μετατραπεί πραγματικά στην κινητήρια δύναμη για την έκκριση ιλετίνης όταν τα κύτταρα παράγουν επαρκή ATP λόγω του μεταβολισμού της γλυκόζης. Αντίθετα, όταν οι ασθενείς είναι με άδειο στομάχι ή έχουν φυσιολογικά ή χαμηλά επίπεδα σακχάρου στο αίμα, αυτή η βιοχημική οδός είναι φυσικά «αδρανής» και η δράση της που προωθεί την έκκριση ιλετίνης θα εξασθενήσει εξαιρετικά ή και θα σταματήσει. Αυτός ο εγγενής μηχανισμός «έξυπνου φρεναρίσματος» μειώνει θεμελιωδώς τον κίνδυνο θανατηφόρου υπογλυκαιμίας στην κλινική πράξη.

Οι διαβητικοί τύπου 2 δεν είναι μόνο μια ασθένεια ανεπαρκούς έκκρισης ιλετίνης, αλλά και μια ασθένεια μη φυσιολογικής έκκρισης υπεργλυκαγόνης. Στα κύτταρα των νησιδίων του παγκρέατος, η ακατάλληλη έκκριση γλυκαγόνης αναστέλλεται επίσης με αυστηρά εξαρτώμενο από τη γλυκόζη τρόπο. Επί του παρόντος, η ακαδημαϊκή κοινότητα πιστεύει ότι αυτό το ανασταλτικό αποτέλεσμα περιλαμβάνει τόσο την άμεση δράση των φαρμακευτικών ουσιών στους υποδοχείς GLP-1 στην κυτταρική επιφάνεια όσο και την τοπική παρακρινική αναστολή διεγείροντας τα γειτονικά κύτταρα να εκκρίνουν ιλετίνη και σωματοστατίνη.

Πεπτίδιο λιξισενατίδηςπροάγει έντονα τη διάσπαση του γλυκογόνου και τη γλυκονεογένεση στο ήπαρ υπό φυσιολογικές συνθήκες. Με την αποτελεσματική καταστολή της αύξησης της μεταγευματικής γλυκαγόνης, διακόπτεται η υπερβολική παραγωγή ενδογενούς γλυκόζης από το ήπαρ. Αυτή η διπλή ορμονική ρυθμιστική βαλβίδα «ινσουλινοτρόπου+υπογλυκαιμικού» είναι ζωτικής σημασίας για τον έλεγχο των μεταγευματικών κορυφών της γλυκόζης του αίματος από την πηγή.

Αυτό είναι το πιο περήφανο «πυρηνικό όπλο» του ως αγωνιστής υποδοχέα GLP- βραχείας δράσης. Σε αντίθεση με τους αγωνιστές του υποδοχέα GLP-1 μακράς δράσης, οι οποίοι δρουν συνεχώς στους υποδοχείς για 24 ώρες, τα σκευάσματα μακράς δράσης μπορούν να προκαλέσουν ταχεία απευαισθητοποίηση και ταχεία ανοχή των υποδοχέων του γαστρεντερικού πνευμονογαστρικού νεύρου (Ταχυφυλαξία) μέσα σε λίγες εβδομάδες. Η διαλείπουσα καθημερινή χορήγησή τους αποφεύγει τέλεια αυτή την ανοχή, επιτρέποντας τη διατήρηση της ικανότητάς τους να καθυστερούν τη γαστρική κένωση για μεγάλο χρονικό διάστημα. Κυρίως με την ενεργοποίηση των νεύρων που σχετίζονται με το πνευμονογαστρικό νεύρο στη γαστρεντερική οδό, το σήμα κορεσμού μεταδίδεται στο εγκεφαλικό στέλεχος.

Και τότε το πνευμονογαστρικό νεύρο αναστέλλει έντονα την περισταλτική και τη σύσπαση του λείου μυός του στομάχου, επιβραδύνοντας έτσι σημαντικά και επίμονα τον ρυθμό του γαστρικού περιεχομένου που απορρίπτεται στο δωδεκαδάκτυλο. Αυτό το φυσικό φαινόμενο «στραγγαλισμού» παρατείνει πολύ τον ρυθμό με τον οποίο οι υδατάνθρακες στα τρόφιμα διασπώνται, απορροφώνται και εισέρχονται στο σύστημα της πυλαίας φλέβας από πεπτικά ένζυμα στο λεπτό έντερο. Η καμπύλη απορρόφησης της μεταγευματικής γλυκόζης έχει εξομαλυνθεί από μια "απότομη κορυφή" σε έναν "ήπιο λόφο", μειώνοντας αποτελεσματικά τις βίαιες διακυμάνσεις της μεταγευματικής γλυκόζης στο αίμα (διακίνηση γλυκόζης), μειώνοντας έτσι σημαντικά τη μεταβολική επιβάρυνση στα κύτταρα των νησιδίων του παγκρέατος.

Εκτός από το ρόλο της σε περιφερικά όργανα όπως το πάγκρεας και η γαστρεντερική οδός, η λιραγλουτίδη έχει επίσης την ικανότητα να διασχίζει το BBB (BBB) ​​ή να δρα απευθείας σε περικοιλιακά όργανα με ατελές BBB, όπως η οπίσθια περιοχή (Area Postrema). Μπορεί να δράσει βαθιά σε βασικά κέντρα ρύθμισης του ενεργειακού μεταβολισμού και του κορεσμού, όπως ο τοξοειδής πυρήνας (ARC) στον υποθάλαμο. Στο συναπτικό επίπεδο των νευρώνων, αφενός, ενεργοποιούνται άμεσα οι νευρώνες POMC/ART (ρυθμιζόμενο μεταγράφημα μελανοκορτίνης/αμφεταμίνης κοκαΐνης) που παράγουν σήματα ανορεξίας και κορεσμού.

Και από την άλλη πλευρά, οι νευρώνες NPY/AgRP που παράγουν σήματα πείνας αναστέλλονται έμμεσα. Ρυθμίζοντας αυτό το διπλό κύκλωμα του κεντρικού νευρικού συστήματος, οι ασθενείς μπορούν να ενισχύσουν αποτελεσματικά την αίσθηση πληρότητας κατά τη διάρκεια της διαδικασίας φαγητού, να τους παρακινήσουν να τερματίσουν τη διατροφική τους συμπεριφορά εκ των προτέρων και να μειώσουν ψυχολογικά την επιθυμία τους για τροφές με πολλές θερμίδες, όπως υψηλή περιεκτικότητα σε ζάχαρη και πολλά λιπαρά. Αυτός ο μηχανισμός μείωσης της συνολικής πρόσληψης θερμίδων από πάνω προς τα κάτω μέσω του «άξονα του εγκεφάλου του εντέρου» όχι μόνο βοηθά στην περαιτέρω διατήρηση της ομοιόστασης της γλυκόζης στο αίμα σε ολόκληρο το σώμα, αλλά επίσης επιφέρει κλινικά ευεργετική ελαφριά έως μέτρια απώλεια βάρους για τους περισσότερους διαβητικούς τύπου 2 ασθενείς με υπέρβαρους και παχυσαρκούς.