Υδροχλωρική τροπισετρόνηείναι μια λευκή κρυσταλλική σκόνη. Προς το παρόν, μέσω πειραμάτων, η καθαρότητα του προϊόντος μπορεί να φτάσει το 99% και η παραγωγική ικανότητα είναι σταθερή. Παράγουμε χημικά προϊόντα μόνο για σκοπούς επιστημονικής έρευνας. Το διισοκυανικό τολουόλιο (TDI) είναι μια οργανική ένωση. Η χημική ονομασία είναι - (8-φαινυλιμιδαζόλη [1,2-] Πυριδινο-3-υλ)- - Υδροχλωρικό ακρυλικό οξυμεθυλεστέρα, όπου Αντιπροσωπεύει χειρόμορφα άτομα άνθρακα. Το αλάτι είναι μια λευκή ή σχεδόν λευκή κρυσταλλική σκόνη με πικάντικη οσμή και ελαφρώς πικρή γεύση, παρόμοια με τα πικραμύγδαλα. Ο μοριακός τύπος είναι C14H24ClN3O2, CAS 105826-92-4, με σχετικό μοριακό βάρος περίπου 174,2 g/mol. Διαλυτό σε πολλούς οργανικούς διαλύτες, όπως αλκοόλες, αιθέρες και αρωματικούς υδρογονάνθρακες. Η διαλυτότητά του στο νερό είναι σχετικά χαμηλή. Είναι ένα παράγωγο φαινοθειαζίνης που περιέχει έναν δακτύλιο πυριδίνης. Η δομή του περιέχει ένα χειρόμορφο κέντρο, επομένως υπάρχει ένα στερεοϊσομερές. Έχει καλή σταθερότητα, σταθερό στο φως, τη θερμότητα και τον αέρα και μπορεί να αποθηκευτεί σε θερμοκρασία δωματίου για περισσότερο από ένα χρόνο.
|
C.F |
C17H20N2O2 |
|
E.M |
284 |
|
M.W |
284 |
|
m/z |
284 (100.0%), 285 (18.4%), 286 (1.6%) |
|
E.A |
C, 71.81; H, 7.09; N, 9.85; O, 11.25 |
|
|
|
Υπάρχουν πολλές αναφορές για τη σύνθεση τουυδροχλωρική τροπισετρόνη, και οι οδοί της συνθετικής διεργασίας δεν είναι διαφορετικές, αλλά δεν ευνοούν τη βιομηχανική παραγωγή: εάν το ν-βουτυλολίθιο χρησιμοποιείται ως καταλύτης, η τιμή είναι ακριβή. Η χρήση τολουολίου ως διαλύτη έχει υψηλή τοξικότητα.
Η ινδόλη-3-καρβοξυλικό οξύ αντιδρά με τον μηλεϊνικό ανυδρίτη και τη Ν-μεθυλπιπεραζίνη με θέρμανση και συμπύκνωση υπό αναρροή παρουσία οξικού ανυδρίτη για να ληφθούν 4- [(3-καρβοξυλ-1Η{2}{16}{1}}1Η{2}{16}{1}} 4- [(3{9}}καρβοξυλ-1Η{2}{16}{1}} ίη μεθυλαμινο] - Ν-μεθυλπιπεραζίνη. Στη συνέχεια αντιδρά με χλωριούχο σουλφοξείδιο για να σχηματίσει χλωριούχο 4-[(3-καρβοξυλ-1Η-ινδολο-2-υλ)-μεθυλαμινο]-Ν-μεθυλπιπεραζίνη και τελικά αντιδρά με υδροχλώριο σε ακετονιτρίλιο για να ληφθεί tropisetron hcl.
 |
 |
Λεπτομερή βήματα για την παρασκευή tropisetron hcl από ινδολο-3-καρβοξυλικό οξύ:
Ακολουθεί η χημική εξίσωση:
1. Ινδόλη-3-καρβοξυλικό οξύ, μηλεϊνικός ανυδρίτης, Ν-μεθυλπιπεραζίνη, θερμαινόμενη συμπύκνωση αναρροής παρουσία οξικού ανυδρίτη:
HO2CCH (COOH) C5H4N + C4H4O2→ [NCH(CH2NHCH2CH2CH2CH2CH3)C5H4N]2 + (CH3)2CO
2. Η αντίδραση της παραγόμενης 4- [(3-καρβοξυλ-1Η-ινδολο-2-υλ) - μεθυλαμινο] - Ν-μεθυλπιπεραζίνης με χλωριούχο σουλφοξείδιο:
[NCH(CH2NHCH2CH2CH2CH2CH3)C5H4N]2 + SOCl2→ 4-[(CH3)2NC5H4N(CH2)2NHCOCH=CH2]Cl + SO2 + HCl
Τέλος, η τροπισετρόνη hcl παρασκευάστηκε με αντίδραση με υδροχλώριο σε ακετονιτρίλιο:
4-[(CH3)2NC5H4N(CH2)2NHCOCH=CH2]Cl + HCl → C17H21ClN2O2 + (CH3)2NC
|
|
|
Υπάρχουν πολλές μέθοδοι για την παρασκευή του Tropisetron, και θα αναφέρω μία από τις πιο κοινές μεθόδους για περιγραφή. Ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι αυτή η μέθοδος είναι μόνο μια σύντομη περιγραφή. Εάν χρειάζεστε μια λεπτομερή μέθοδο, στείλτε ένα email στη Shanxi Achieve chem tech Co., Ltd. Το ινδόλη-2-φορμυλοχλωρίδιο μπορεί να αντιδράσει με την προλίνη για να σχηματίσει tropisetron hcl. Τα παρακάτω είναι τα λεπτομερή βήματα για την παρασκευή υδροχλωρικής τροπισετρόνης:
Οι αντιδράσεις που εμπλέκονται στα παραπάνω βήματα είναι οι εξής:
Η αντίδραση του χλωριούχου ινδολο-2-φορμυλίου με την προλίνη παράγει:
COCl2 + NH(CH2CH2NH)CH(CH3)CH(CH3) → NH(CH2CH2NH)CH(CH3)CH(CH3) + HCl + CO2
01
Προσθέστε ανθρακικό κάλιο για να διατηρήσετε την αλκαλικότητα στο σύστημα αντίδρασης:
COCl2+ NH(CH2CH2NH)CH(CH3)CH(CH3) → NH(CH2CH2NH)CH(CH3)CH(CH3) + ΝΗ4Cl + CO2
02
Ρυθμίστε την τιμή pH σε περίπου 7,5 με αμμωνιακό νερό για να απελευθερώσετε το προϊόν:
NH(CH2CH2NH)CH(CH3)CH(CH3) → NH (CH2CH2NH) CH (CH3) CH (CH3)+ΝΗ4Cl+HCl
03
Φίλτρο για την απομάκρυνση των αδιάλυτων ουσιών για τη λήψη ελεύθερου ινδολο-2-φορμυλοχλωριδίου:
NH(CH2CH2NH)CH(CH3)CH(CH3) → NH(CH2CH2NH)CH(CH3)CH(CH3) + HCl + CO2
04
Διαλύστε το ελεύθερο χλωριούχο ινδολο-2-φορμύλιο σε αιθανόλη και προσθέστε υδροχλώριο για να ρυθμίσετε την τιμή του pH σε περίπου 5,5 για να λάβετε κρύσταλλο Tropisetron:
NH(CH2CH2NH)CH(CH3)CH(CH3) + HCl → NH(CH2CH2NH)CH(CH3)CH(CH3)HCl + CO2
05
1.
Διαλύουμε το ινδολο-2-φορμυλοχλωρίδιο σε κατάλληλη ποσότητα DMF για να σχηματίσουμε το διάλυμα Α.
2.
Διαλύστε προλίνη σε κατάλληλη ποσότητα Ν-μεθυλοπυρρολιδόνης για να σχηματιστεί το διάλυμα Β.
3.
Αναμίξτε το διάλυμα Α και το διάλυμα Β σε θερμοκρασία δωματίου και αναδεύστε ομοιόμορφα.
4.
Προσθέστε κατάλληλη ποσότητα ανθρακικού καλίου για να διατηρήσετε την αλκαλικότητα του συστήματος αντίδρασης.
5.
Υπό προστασία αζώτου, θερμάνετε το σύστημα αντίδρασης στους 80 βαθμούς και διατηρήστε μια σταθερή θερμοκρασία για 12 ώρες.
6.
Μετά την αντίδραση, ψύξτε σε θερμοκρασία δωματίου. Προσθέστε κατάλληλη ποσότητα ανύδρου θειικού μαγνησίου και στεγνώστε το σύστημα αντίδρασης.
7.
Διηθήστε και αφαιρέστε το θειικό μαγνήσιο για να λάβετε το ακατέργαστο προϊόν.
Κάθαρση:
1.
Διαλύστε το ακατέργαστο προϊόν σε κατάλληλη ποσότητα υδροχλωρικού οξέος για να σχηματιστεί το διάλυμα C.
2.
Ρυθμίστε την τιμή pH του διαλύματος C σε περίπου 7,5 με αμμωνιακό νερό για να ελευθερώσετε το προϊόν.
3.
Διηθήστε για να αφαιρέσετε τις αδιάλυτες ουσίες και λάβετε ελεύθερο ινδολο-2-φορμυλοχλωρίδιο.
Κρυστάλλωση και ξήρανση:
1.
Διαλύστε το ελεύθερο χλωριούχο ινδολο-2-φορμύλιο σε κατάλληλη ποσότητα αιθανόλης για να σχηματιστεί το διάλυμα Δ.
2.
Προσθέστε κατάλληλη ποσότητα υδροχλωρίου στο διάλυμα Δ και ρυθμίστε την τιμή του pH περίπου στο 5,5.
3.
Κρυσταλλώστε το διάλυμα Δ για να λάβετε κρυστάλλους Τροπισετρόνης.
4.
Φιλτράρουμε τους κρυστάλλους και τους στεγνώνουμε για να πάρουμε το τελικό προϊόν.
Το ινδολο-3-καρβοξυλικό οξύ διαλύεται σε τολουόλιο και προστίθεται θειονυλοχλωρίδιο. Η αντίδραση αναδεύεται και θερμαίνεται υπό κάθετο ψυκτήρα, και ένα μέρος του τολουολίου εξατμίζεται. Στη συνέχεια, ένα διάλυμα τολουολίου τροπινόλης προστίθεται αργά στους 50 βαθμούς C για αντίδραση και το τολουόλιο εξατμίζεται. Μετά την ψύξη, προστίθενται οξικός αιθυλεστέρας και νερό, αναδεύονται και προστίθεται στάγδην νερό αμμωνίας για ρύθμιση της τιμής του ρΗ. Η οργανική στιβάδα διαχωρίζεται, και μετά την ξήρανση, ο οξικός αιθυλεστέρας εξατμίζεται. Η λαμβανόμενη ουσία διαλύεται σε αιθανόλη, περνά μέσα από αέριο υδροχλώριο σε pH 3, φιλτράρεται, συμπυκνώνεται και ψύχεται για να ληφθείΥδροχλωρική τροπισετρόνη.
Πρώτες ύλες: ινδολο-3-καρβοξυλικό οξύ, θειονυλοχλωρίδιο, τροπινόλη, τολουόλιο, οξικός αιθυλεστέρας, νερό αμμωνίας, αιθανόλη, αέριο υδροχλώριο.
Εξοπλισμός: Φιάλη με τρεις λαιμούς, συσκευή αναρροής, μαγνητικός αναδευτήρας, διαχωριστική χοάνη, περιστροφικός εξατμιστής, μετρητής pH, συσκευή απορρόφησης αερίων κ.λπ.
Βήματα λειτουργίας:
Ινδολο-3-καρβοξυλικό οξύ+SOCl2 → Ινδολο-3-φορμυλοχλωρίδιο+SO2+HCl
(1)
Σε μια ξηρή τρίλαιμη φιάλη, προσθέστε μια κατάλληλη ποσότητα ινδολο-3-καρβοξυλικού οξέος και τολουολίου για να διασφαλίσετε την πλήρη διάλυση του ινδολο-3-καρβοξυλικού οξέος στο τολουόλιο.
(2)
Ψύξτε το σύστημα αντίδρασης κάτω από τους 0 βαθμούς C σε λουτρό πάγου αλατιού και προσθέστε αργά θειονυλοχλωρίδιο στάγδην (δώστε προσοχή στον έλεγχο της ταχύτητας στάλαξης για να αποτρέψετε την υπερβολική ένταση της αντίδρασης).
(3)
Αφού ολοκληρωθεί η στάγδην προσθήκη, αφαιρέστε το λουτρό πάγου αλατιού, εγκαταστήστε μια συσκευή αναρροής και αυξήστε σταδιακά τη θερμοκρασία σε θερμοκρασία αναρροής (περίπου 60-70 βαθμούς C). Αναδεύστε την αντίδραση για αρκετές ώρες (ο συγκεκριμένος χρόνος θα καθοριστεί με βάση τα αποτελέσματα παρακολούθησης TLC).
(4)
Αφού ολοκληρωθεί η αντίδραση, ψύξτε το διάλυμα της αντίδρασης σε θερμοκρασία δωματίου και χύστε το αργά σε διαχωριστική χοάνη που περιέχει μίγμα παγωμένου νερού για να διαχωριστεί η στοιβάδα νερού και να συγκρατηθεί η οργανική στιβάδα.
(5)
Η οργανική στιβάδα πλένεται αρκετές φορές με κορεσμένο αλατούχο διάλυμα για να απομακρυνθούν οι υπολειμματικές όξινες ουσίες και τα ανόργανα άλατα.
(6)
Ξηράνετε την πλυμένη οργανική στιβάδα με άνυδρο θειικό νάτριο, διηθήστε και εξατμίστε το τολουόλιο και το θειονυλοχλωρίδιο που δεν αντέδρασε χρησιμοποιώντας έναν περιστροφικό εξατμιστήρα για να ληφθεί ακατέργαστο ινδολο-3-φορμυλοχλωρίδιο.
Βήματα λειτουργίας:
Χημική εξίσωση: Ινδολο-3-φορμυλοχλωρίδιο+τροπινόλη → Ινδολο-3-καρβοξυλικό οξύ τροπινολεστέρας+HCl
1.
Σε μια ξηρή τρίλαιμη φιάλη, προσθέστε μια κατάλληλη ποσότητα τροπινόλης και τολουολίου για να διασφαλίσετε την πλήρη διάλυση της τροπινόλης στο τολουόλιο.
2.
Διαλύστε το ακατέργαστο χλωριούχο ινδολο-3-φορμύλιο που ελήφθη στο προηγούμενο βήμα σε μικρή ποσότητα τολουολίου και ψύξτε το σε θερμοκρασία κάτω από τους 0 βαθμούς C σε λουτρό πάγου αλατιού.
3.
Προσθέστε αργά το ψυχρό διάλυμα τολουολίου ινδολο-3-φορμυλοχλωριδίου στάγδην στο διάλυμα τολουολίου της τροπινόλης ενώ διατηρείται η θερμοκρασία του συστήματος αντίδρασης στους 0 βαθμούς Κελσίου περίπου.
4.
Αφού ολοκληρωθεί η στάγδην προσθήκη, αφαιρέστε το λουτρό πάγου αλατιού, αυξήστε σταδιακά τη θερμοκρασία στους 50 βαθμούς C και αναδεύστε την αντίδραση σε αυτή τη θερμοκρασία για αρκετές ώρες (ο συγκεκριμένος χρόνος θα καθοριστεί με βάση τα αποτελέσματα παρακολούθησης TLC).
5.
Αφού ολοκληρωθεί η αντίδραση, ψύξτε το διάλυμα της αντίδρασης σε θερμοκρασία δωματίου και εξατμίστε λίγο τολουόλιο για να συμπυκνωθεί το διάλυμα αντίδρασης.
6.
Χύστε το συμπυκνωμένο διάλυμα αντίδρασης σε διαχωριστική χοάνη που περιέχει μίγμα παγωμένου νερού, διαχωρίστε τη στοιβάδα νερού και διατηρήστε την οργανική στιβάδα.
7.
Πλύνετε την οργανική στιβάδα αρκετές φορές με κορεσμένο διάλυμα διττανθρακικού νατρίου για να εξουδετερώσετε τυχόν υπολειμματικές όξινες ουσίες, στη συνέχεια πλύνετε με κορεσμένο αλατούχο διάλυμα και τέλος στεγνώστε με άνυδρο θειικό νάτριο.
8.
Μετά τη διήθηση, το τολουόλιο εξατμίστηκε χρησιμοποιώντας έναν περιστροφικό εξατμιστήρα για να ληφθεί ακατέργαστο ινδολο-3-καρβοξυλικό.
Προσοχή: Αυτή η αντίδραση είναι εξώθερμη και απαιτεί έλεγχο της επιτάχυνσης των σταγονιδίων και της θερμοκρασίας της αντίδρασης. Ο παραγόμενος τροπινολεστέρας ινδολο-3-καρβοξυλικού οξέος είναι ένα ελαιώδες υγρό ή στερεό χαμηλού σημείου τήξης, το οποίο πρέπει να αποθηκευτεί κατάλληλα για μετέπειτα χρήση αντίδρασης.
Βήματα λειτουργίας:
1.
Διαλύουμε την ακατέργαστη τροπισετρόνη σε κατάλληλη ποσότητα αιθανόλης και θερμαίνουμε σε θερμοκρασία αναρροής για να διαλυθούν όλα τα στερεά.
01
2.
Φιλτράρετε όσο είναι ζεστό για να αφαιρέσετε τις αδιάλυτες ακαθαρσίες.
02
3.
Ψύξτε αργά το διήθημα σε θερμοκρασία δωματίου ή χαμηλότερη, αφήνοντας την τροπισετρόνη να κρυσταλλωθεί σταδιακά και να καταβυθιστεί.
03
4.
Διηθήστε και συλλέξτε το κρυσταλλικό προϊόν και πλύντε το αρκετές φορές με κρύα αιθανόλη για να αφαιρέσετε τις ακαθαρσίες που έχουν προσκολληθεί στην επιφάνεια του κρυστάλλου.
04
5.
Στεγνώστε το κρυσταλλικό προϊόν σε στεγνωτήριο σε σταθερό βάρος για να αποκτήσετε καθαρόΥδροχλωρική τροπισετρόνη.
05
Άλφα τροπινόλη (Impurity III)
Δοκιμή σύμφωνα με χρωματογραφία λεπτής στιβάδας (Γενικός κανόνας 0502).
Διαλύτης: Διάλυμα μεθανόλης διχλωρομεθανίου (1:1).
Δοκιμαστικό διάλυμα: Πάρτε 0,2 g αυτού του προϊόντος, ζυγίστε το με ακρίβεια και προσθέστε 5 mL διαλύτη ακριβώς για να το διαλυθεί.
Διάλυμα αναφοράς: Πάρτε μια κατάλληλη ποσότητα ουσίας αναφοράς άλφα τοκοφερόλης, ζυγίστε τη με ακρίβεια, διαλύστε τη σε διαλύτη και αραιώστε την ποσοτικά για να παρασκευαστεί ένα διάλυμα που περιέχει 0,2 mg ανά 1 mL.
Χρωματογραφικές συνθήκες: Χρησιμοποιήθηκε πλάκα λεπτής στιβάδας GF254 πυριτικής πηκτής και ως παράγοντας ανάπτυξης χρησιμοποιήθηκε συμπυκνωμένο διάλυμα αμμωνίας με μεθανόλη διχλωρομεθάνιο (40:60:5).
Διάλυμα καταλληλότητας συστήματος: Πάρτε κατάλληλες ποσότητες ουσίας αναφοράς υδροχλωρικής τροπισετρόνης και ουσίας αναφοράς άλφα τροπινόλης, διαλύστε και αραιώστε τις σε διαλύτη για να παρασκευαστεί ένα μικτό διάλυμα που περιέχει 40 mg υδροχλωρικής τροπισετρόνης και 0,2 mg άλφα τροπινόλης ανά 1 mL.
Μέθοδος μέτρησης: Αναρροφήστε με ακρίβεια 10 μL του διαλύματος δοκιμής, του διαλύματος αναφοράς και του διαλύματος καταλληλότητας συστήματος, αντίστοιχα, στην ίδια πλάκα λεπτής στρώσης, ξεδιπλώστε, στεγνώστε στον αέρα και ψεκάστε με διάλυμα δοκιμής ιωδιούχου καλίου βισμούθιου για ανάπτυξη χρώματος.
Απαίτηση καταλληλότητας συστήματος: Η λύση καταλληλότητας συστήματος θα πρέπει να εμφανίζει δύο τελείως διαχωρισμένα σημεία.
Όριο: Εάν το διάλυμα δοκιμής εμφανίζει κηλίδες ακαθαρσίας άλφα τροπινόλης, το χρώμα του δεν πρέπει να είναι πιο σκούρο (0,5%) σε σύγκριση με το κύριο σημείο του διαλύματος ελέγχου.
-ισομερές (ακαθαρσία IV)
Προσδιορίστε σύμφωνα με τη μέθοδο υγρής χρωματογραφίας υψηλής απόδοσης- (Γενικός κανόνας 0512).
Δοκιμαστικό διάλυμα: Πάρτε αυτό το προϊόν, ζυγίστε το με ακρίβεια, διαλύστε το σε κινητή φάση και αραιώστε το ποσοτικά για να παρασκευαστεί ένα διάλυμα που περιέχει περίπου 1 mg ανά 1 mL.
Διάλυμα αναφοράς: Πάρτε μια κατάλληλη ποσότητα της ουσίας αναφοράς ισομερούς - της υδροχλωρικής τροπισετρόνης, ζυγίστε την με ακρίβεια, διαλύστε την στην κινητή φάση και αραιώστε την ποσοτικά για να παρασκευαστεί ένα διάλυμα που περιέχει περίπου 1 μg ανά 1 mL.
Διάλυμα καταλληλότητας συστήματος: Πάρτε κατάλληλες ποσότητες προτύπου αναφοράς υδροχλωρικής τροπισετρόνης και βήτα ισομερούς προτύπου αναφοράς υδροχλωρικής τροπισετρόνης, διαλύστε και αραιώστε τις σε κινητή φάση για να παρασκευαστεί ένα μικτό διάλυμα που περιέχει 1 mg και 1 μg ανά 1 mL, αντίστοιχα.
Χρωματογραφικές συνθήκες: Χρησιμοποιώντας κολλημένο οκταδεκυλοσιλάνιο silica gel ως πληρωτικό, ρυθμιστικό διάλυμα φωσφορικών (6,8 g δισόξινο φωσφορικό κάλιο, διαλυμένο σε 500 mL νερού, 5 mL τριαιθυλαμίνης, αραιωμένο στα 1000 mL με νερό, ρυθμισμένο με φωσφορικό οξύ {3{5}5} σε p) μεθανόλη (70:30) ως κινητή φάση, μήκος κύματος ανίχνευσης 284 nm, όγκος έγχυσης 20 μL.
Απαιτήσεις εφαρμογής συστήματος: Στο χρωματογράφημα του διαλύματος εφαρμογής συστήματος, ο αριθμός θεωρητικής πινακίδας που υπολογίζεται με βάση την κορυφή της τορανσετρόνης δεν πρέπει να είναι μικρότερος από 2000 και ο βαθμός διαχωρισμού μεταξύ της κορυφής του τορανσετρόν και της κορυφής του ισομερούς - θα πρέπει να πληροί τις απαιτήσεις.
Όριο: Εάν υπάρχουν χρωματογραφικές κορυφές στο χρωματογράφημα του διαλύματος του δείγματος δοκιμής με τον ίδιο χρόνο κατακράτησης με το ισομερές -, το εμβαδόν των κορυφών υπολογίζεται σύμφωνα με την εξωτερική τυπική μέθοδο και δεν πρέπει να υπερβαίνει το 0,1%.
Μέθοδος μέτρησης: Μετρήστε με ακρίβεια το διάλυμα δοκιμής και το διάλυμα ελέγχου, εγχύστε τα στον υγρό χρωματογράφο ξεχωριστά και καταγράψτε το χρωματογράφημα.
Δημοφιλείς Ετικέτες: tropisetron hydrochloride cas 105826-92-4, προμηθευτές, κατασκευαστές, εργοστάσιο, χονδρική, αγορά, τιμή, χύμα, προς πώληση