6-Ο-βενζυλγουανίνη(BG) είναι μια σημαντική χημική ουσία, η οποία είναι ένα λευκό στερεό σε σκόνη με σχετικά σταθερή κρυσταλλική δομή. Ο μοριακός τύπος είναι C12H11N5O και ο αριθμός CAS είναι 19916-73-5. Έχει μια ορισμένη διαλυτότητα στη μεθανόλη, με διαλυτότητα 20 mg/mL. Επιπλέον, είναι διαλυτό σε DMF (Ν, Ν-διμεθυλοφορμαμίδιο) αλλά αδιάλυτο στο νερό. Έχει ένα ευρύ φάσμα εφαρμογών στους τομείς της ιατρικής και της βιοχημείας. Είναι ανάλογο γουανίνης και αναστολέας του ενζύμου επιδιόρθωσης του DNA Ο6 αλκυλογουανίνης DNA αλκυλοτρανσφεράσης (MGMT/AGT). Ως υπόστρωμα AGT, η βενζυλική του ομάδα μεταφέρεται στο υπόλειμμα κυστεΐνης του AGT, απενεργοποιώντας αμετάκλητα το AGT και αποτρέποντας την επιδιόρθωση του DNA. Μπορεί να προκαλέσει απόπτωση των καρκινικών κυττάρων και έχει αντικαρκινική δράση.
|
|
|
|
Χημικός τύπος |
C12H11N5O |
|
Ακριβής μάζα |
241.10 |
|
Μοριακό βάρος |
241.25 |
|
m/z |
241.10 (100.0%), 242.10 (13.0%), 242.09 (1.8%) |
|
Στοιχειακή Ανάλυση |
C, 59.74; H, 4.60; N, 29.03; O, 6.63 |
Μια πληθώρα εφικτών τεχνικών διαδρομών μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ολοκλήρωση της χημικής σύνθεσης6-Ο-βενζυλγουανίνη. Κάθε ανεξάρτητο συνθετικό σχήμα διαθέτει διακριτικές ανωτερότητες ενώ συνοδεύεται επίσης από ορισμένους αναπόφευκτους περιορισμούς και ελλείψεις.
Στην πρακτική διαδικασία έρευνας και παραγωγής, η επιλογή των βέλτιστων προσεγγίσεων σύνθεσης απαιτεί ολοκληρωμένη αξιολόγηση πολλαπλών βασικών στοιχείων που επηρεάζουν, καλύπτοντας την ευκολία απόκτησης της πρώτης ύλης, την ήπια κατάσταση της αντίδρασης, το επίπεδο καθαρότητας του τελικού προϊόντος και τη συνολική απόδοση αντίδρασης. Αυτή η διατριβή παρουσιάζει συστηματικά αρκετές ευρέως εφαρμοσμένες mainstream τεχνολογίες σύνθεσης για6-Ο-βενζυλγουανίνη, και παρέχει διεξοδική και λεπτομερή ερμηνεία σχετικά με τις εγγενείς αρχές αντίδρασης, τους χημικούς μηχανισμούς και τα συγκεκριμένα πειραματικά στάδια λειτουργίας κάθε συνθετικής μεθόδου.
Μέθοδος σύνθεσης
1.1 Πρώτες ύλες και αντιδραστήρια
2-Αμινο-6-χλωροπουρίνη (ACP)
Τριαιθυλενοδιαμίνη (DABCO)
Βενζυλική αλκοόλη
Υδρίδιο του νατρίου
Καταλύτες (όπως καταλύτες μεταφοράς φάσης)
1.2 Βήματα σύνθεσης
Αντίδραση 2-αμινο-6-χλωροπουρίνης με τριαιθυλενοδιαμίνη για τη δημιουργία ενδιάμεσου πουρίνης DABCO. Αυτό το στάδιο της αντίδρασης διεξάγεται συνήθως υπό άνυδρες συνθήκες για να αποφευχθεί η επίδραση της υγρασίας στην αντίδραση. Εκτελέστε αντίδραση πυρηνόφιλης υποκατάστασης μεταξύ του ενδιάμεσου πουρίνης DABCO και της βενζυλικής αλκοόλης υπό την κατάλυση υδριδίου του νατρίου για να δημιουργήσετε Ο-6-βενζυλγουανίνη. Αυτό το στάδιο της αντίδρασης συνήθως απαιτεί θέρμανση για την προώθηση της προόδου της αντίδρασης, ενώ ελέγχεται ο χρόνος αντίδρασης και η θερμοκρασία για να αποφευχθεί η δημιουργία παραπροϊόντων.
1.3 Μηχανισμός σύνθεσης
Ο μηχανισμός αντίδρασης αυτής της συνθετικής προσέγγισης βασίζεται κυρίως σε τυπικές αντιδράσεις πυρηνόφιλης υποκατάστασης. Στο αρχικό στάδιο της αντίδρασης, η τριαιθυλενοδιαμίνη λειτουργεί ως αλκαλικό αντιδραστήριο, αφαιρώντας το άτομο χλωρίου από την 2-αμινο-6-χλωροπουρίνη και σχηματίζοντας το ενδιάμεσο πουρίνης DABCO. Στο επόμενο στάδιο, η ομάδα υδροξυλίου που προέρχεται από βενζυλική αλκοόλη χρησιμεύει ως πυρηνόφιλος παράγοντας, προσβάλλοντας τη θέση αζώτου εντός του ενδιάμεσου πουρίνης DABCO, αποδίδοντας τελικά το προϊόν στόχο Ο-6-βενζυλογουανίνη μαζί με την αντίστοιχη ουσία αποχωρούσας ομάδας.
1.4 Καθαρισμός προϊόντος
Αφού ολοκληρωθεί η αντίδραση, το ακατέργαστο προϊόν λαμβάνεται μέσω βαθμίδων όπως διήθηση, πλύση και ξήρανση. Στη συνέχεια, το ακατέργαστο προϊόν καθαρίστηκε χρησιμοποιώντας μεθόδους όπως χρωματογραφία στήλης και ανακρυστάλλωση για να ληφθεί υψηλής καθαρότητας Ο-6-βενζυλογουανίνη. Μέθοδος σύνθεσης χρησιμοποιώντας 6-χλωρογουανίνη ως πρώτη ύλη. Πρώτες ύλες και αντιδραστήρια:
- 6-Χλωρογουανίνη
- Βενζυλική αλκοόλη
- Καταλύτες (όπως καταλύτες μεταφοράς φάσης)
- Αλκάλια (όπως υδροξείδιο του νατρίου)
Η 6-χλωρογουανίνη υφίσταται χημική αντίδραση με βενζυλική αλκοόλη υπό την κοινή δράση καταλύτη και αλκαλικής ουσίας για τη σύνθεση του προϊόντος στόχου Ο-6-βενζυλγουανίνης. Αυτή η διαδικασία αντίδρασης γενικά απαιτεί συνεχή θέρμανση και ομοιόμορφη ανάδευση για να επιταχυνθεί αποτελεσματικά ο ρυθμός αντίδρασης και να διευκολυνθεί επαρκής εξέλιξη της αντίδρασης. Μόλις ολοκληρωθεί η αντίδραση, το ακατέργαστο προϊόν μπορεί να συλλεχθεί μέσω διαδικασιών διήθησης, πλύσης και ξήρανσης. Στη συνέχεια, η χρωματογραφία στήλης και η ανακρυστάλλωση υιοθετούνται για τη διύλιση του ακατέργαστου δείγματος, έτσι ώστε να ληφθεί τελικό προϊόν Ο-6-βενζυλγουανίνης υψηλής καθαρότητας.
2.1 Μηχανισμός σύνθεσης
Ο μηχανισμός αυτής της μεθόδου σύνθεσης περιλαμβάνει κυρίως αντιδράσεις υποκατάστασης. Στην αντίδραση, η υδροξυλομάδα της βενζυλικής αλκοόλης δρα ως πυρηνόφιλο για να επιτεθεί στο άτομο χλωρίου στην 6-χλωρογουανίνη, δημιουργώντας Ο-6-βενζυλγουανίνη και την αντίστοιχη αποχωρούσα ομάδα. Η παρουσία καταλυτών και βάσεων μπορεί να επιταχύνει την αντίδραση και να αυξήσει την απόδοση των προϊόντων. Παρόμοια με την παραπάνω μέθοδο, απαιτείται καθαρισμός του ακατέργαστου προϊόντος μετά την ολοκλήρωση της αντίδρασης. Η Ο-6-βενζυλγουανίνη υψηλής καθαρότητας μπορεί να ληφθεί μέσω μεθόδων όπως η χρωματογραφία στήλης και η ανακρυστάλλωση.
Σε βάθος-ανατομή του μοριακού μηχανισμού
Βασικός Μοριακός Μηχανισμός: Μη αναστρέψιμη αδρανοποίηση του MGMT, Αποκλεισμός επιδιόρθωσης DNA
Ανταγωνισμός Υποστρώματος και Ομοιοπολική Τροποποίηση
6-Ο-βενζυλγουανίνη(O6BG), ως ανάλογο γουανίνης, δεσμεύεται ανταγωνιστικά με το ένζυμο επιδιόρθωσης του DNA MGMT (αλκυλοτρανσφεράση Ο6-αλκυλογουανίνης DNA) μιμούμενος τη δομή της θέσης βλάβης του DNA (Ο6-αλκυλογουανίνη). Βασική αντίδραση: Η βενζυλική ομάδα του O6BG μεταφέρεται στη μορφή κυστεΐνης (Cysteine codueent, aC4MTG) δεσμός, με αποτέλεσμα μη αναστρέψιμη αδρανοποίηση του ενζύμου. Κινητική ενζύμου: Αυτή η αντίδραση είναι μια ενιαία καταλυτική διαδικασία και κάθε μόριο MGMT μπορεί να αδρανοποιήσει μόνο ένα μόριο O6BG, με αποτέλεσμα την «αυτοκτονική αναστολή».
Αποκλεισμός της διαδρομής επιδιόρθωσης DNA
Το MGMT είναι το μόνο ένζυμο στο κύτταρο που επιδιορθώνει άμεσα τη βλάβη της Ο6-αλκυλογουανίνης. Η αδρανοποίησή του οδηγεί σε: Συσσώρευση βλάβης από αλκυλιωτικό παράγοντα: όπως η τεμοζολομίδη (TMZ), τα φάρμακα χημειοθεραπείας επάγουν O6-μεθυλγουανίνη που δεν μπορεί να επιδιορθωθεί, οδηγώντας σε αναντιστοιχία DNA (σύζευξη με θυμίνη). Αναστολή Κυτταρικού Κύκλου: Η βλάβη του DNA ενεργοποιεί το μονοπάτι σηματοδότησης p53/κύκλο ΜΜ (διακοπή της φάσης κυττάρου) απόπτωση. Συνθετική θανατηφόρα δράση: Σε όγκους με έλλειψη MGMT, το O6BG σε συνδυασμό με αλκυλιωτικούς παράγοντες μπορεί να σκοτώσει επιλεκτικά τα καρκινικά κύτταρα, ενώ τα φυσιολογικά κύτταρα επηρεάζονται λιγότερο λόγω της χαμηλότερης έκφρασης MGMT.
Πολυ-Επικύρωση της αντικαρκινικής δραστηριότητας
Πειραματικά δεδομένα in vitro
Ευαισθησία κυτταρικής γραμμής: Τα καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος L3.6pl εμφανίζουν δοσοεξαρτώμενη απόπτωση στο O6BG (50 ug/mL, 48 ώρες), με IC50 50 ug/mL.
Ρύθμιση έκφρασης πρωτεΐνης:Κάτω-ρύθμιση: MGMT, πρωτεΐνες κυτταρικού κύκλου B1/B2/A, p53, Ki-67 (δείκτης πολλαπλασιασμού); Ανοδική ρύθμιση: p21 (πρωτεΐνη αναστολέα του κυτταρικού κύκλου), κυτόχρωμα C, κασπάση-9 (απόπτωσης διαβάθμισης πρωτεΐνης επιδιόρθωσης DNAPP). αναστολή: Το O6BG μειώνει σημαντικά την έκφραση του mRNA του MGMT, εμποδίζοντας τη σύνθεσή του.
Ζωικά μοντέλα in vivo
Μοντέλο ξενομοσχεύματος καρκίνου παγκρέατος: Αρσενικά γυμνά ποντίκια ενέθηκαν ενδοπεριτοναϊκά με O6BG (100 ug) σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη (100 mg/kg) καθημερινά. Μετά από 35 ημέρες, ο διάμεσος όγκος και το βάρος του όγκου μειώθηκαν σημαντικά. Επίδραση ευαισθητοποίησης της χημειοθεραπείας: Το O6BG ενισχύει την ευαισθησία των καρκινικών κυττάρων του παγκρέατος στη γεμσιταβίνη κατά 3 φορές, ο μηχανισμός που περιλαμβάνει την αναστολή της επιδιόρθωσης του DNA με τη μεσολάβηση MGMT-.
Προκλινικές μελέτες
Μοντέλο νευροβλαστώματος: Το O6BG ενισχύει την αντικαρκινική δραστηριότητα του TMZ + irinotecan, παρατείνοντας την επιβίωση. Αντιστροφή αντίστασης: Αναστέλλοντας το MGMT, το O6BG υπερνικά την αντίσταση των καρκινικών κυττάρων στους αλκυλιωτικούς παράγοντες, αποκαθιστώντας την αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας.
Σε βάθος-ανάλυση της μοριακής δομής και της φαρμακοδυναμικής σχέσης
Δομική Βάση
Ο μοριακός χημικός τύπος ορίζεται ως $\\ce{C12H11N5O}$, με τη σχετική μοριακή μάζα να φτάνει το 241,25. Η ένωση περιέχει χαρακτηριστικές λειτουργικές ομάδες. Η ομάδα βενζοϋλοξυ (-OCH2Ph) χρησιμεύει ως ανάλογο αλκυλιωτικού παράγοντα, ενώ η ραχοκοκαλιά 2-αμινοπουρίνης κατασκευάζει ένα δομικό πλαίσιο παρόμοιο με τις φυσικές βάσεις DNA. Όσον αφορά τις ιδιότητες διαλυτότητας, διαλύεται σε 48 mg/mL σε DMSO και 12 mg/mL σε αιθανόλη. Η ουσία διαλύεται δύσκολα σε υδατικό διάλυμα, επομένως χρειάζεται να μορφοποιηθεί σε μητρικό διάλυμα με οργανικούς διαλύτες για μεταγενέστερη πειραματική χρήση.
Σχέση Δομικής Δραστηριότητας (SAR)
Προοπτικές και Προκλήσεις Κλινικής Εφαρμογής Επέκταση ενδείξεων
Ενδείξεις Επέκταση
Συνδυαστική χημειοθεραπεία: Η O6BG έχει εισέλθει σε κλινικές δοκιμές για την ενίσχυση της αποτελεσματικότητας της ΤΜΖ έναντι του γλοιοβλαστώματος και του μελανώματος.
Στοχευμένη θεραπεία: Αναπτύχθηκε ένα κιτ ανίχνευσης μεθυλίωσης προαγωγέα MGMT για τον εντοπισμό ευαίσθητων πληθυσμών σε O6BG-.
Μηχανισμοί Αντίστασης
Υπερέκφραση MGMT: Ορισμένοι όγκοι αποκαθιστούν τη δραστηριότητα του MGMT μέσω γονιδιακής ενίσχυσης ή επιγενετικής ρύθμισης, απαιτώντας συνδυασμό με επιγενετικούς αναστολείς (π.χ. αναστολείς DNMT).
Βελτιστοποίηση Ασφάλειας
Διαχείριση τοξικότητας: Το O6BG έδειξε καλή ανεκτικότητα σε μελέτες σε ζώα, αλλά απαιτείται παρακολούθηση για πιθανές παρενέργειες όπως καταστολή του μυελού των οστών.
Συστήματα παράδοσης: Οι τεχνολογίες ενθυλάκωσης νανοσωματιδίων ή λιποσωμάτων μπορούν να ενισχύσουν τη στόχευση O6BG.
ανεπιθύμητη αντίδραση
Αν και το O6-BG έχει τη δυνατότητα να ενισχύσει την αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας, η χρήση του μπορεί να προκαλέσει πολλαπλές συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες, που αφορούν κυρίως τις ακόλουθες πτυχές:
Αιματολογική τοξικότητα
Μπορεί να ενισχύσει την τοξικότητα του μυελού των οστών των αλκυλιωτικών παραγόντων, οδηγώντας σε μείωση των λευκών αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων. Για παράδειγμα, όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με τεμοζολομίδη, οι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν ουδετεροπενία (επίπτωση περίπου 30% -50%) και θρομβοπενία (περίπου 20% -40%) και οι σοβαρές περιπτώσεις μπορεί να απαιτούν καθυστερημένη θεραπεία ή προσαρμογή της δόσης. Η μακροχρόνια χρήση μπορεί να προκαλέσει αναιμία λόγω αναστολής της παραγωγής ερυθρών αιμοσφαιρίων, που εκδηλώνεται ως κόπωση και ζάλη, και είναι απαραίτητη η τακτική παρακολούθηση των επιπέδων της αιμοσφαιρίνης.
Απόκριση του πεπτικού συστήματος
Ναυτία και έμετος: που παρατηρείται συνήθως σε σχήματα συνδυασμού χημειοθεραπείας, με ποσοστό επίπτωσης περίπου 40% -60%, μπορεί να σχετίζεται με φαρμακευτική διέγερση του γαστρεντερικού βλεννογόνου ή του κεντρικού νευρικού συστήματος.
Μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία: Ένας μικρός αριθμός ασθενών μπορεί να παρουσιάσει αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών (ALT/AST ↑), υποδεικνύοντας βλάβη των ηπατικών κυττάρων και απαιτεί τακτική παρακολούθηση της ηπατικής λειτουργίας. Μηχανισμός: Οι παράγοντες αλκυλίωσης βλάπτουν άμεσα τα κύτταρα του γαστρεντερικού βλεννογόνου. Η αυξημένη μεταβολική επιβάρυνση στο ήπαρ οδηγεί σε στρες στα ηπατικά κύτταρα.
Αναφορές
Kreklau EL, Kurpad C, Williams DA, et al. Παρατεταμένη αναστολή του MGMT σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα από 6 ΟΒενζυλγουανίνη in vitro και in vivo[J]. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1999, 291(3): 1042-1049. PMID: 10565851.
Blumenthal D T. Μια μελέτη φάσης ΙΙΙ της ακτινοθεραπείας συν 6 OBenzylguanine και BCNU έναντι RT και BCNU μόνο σε πρόσφατα διαγνωσμένο γλοιοβλάστωμα [J]. International Journal of Clinical Oncology, 2015, 20(4): 650-658. DOI: 10.1007/s10147-014-0769-0.
Tintoré M, Grijalvo S, Fàbrega C, et al. Σύνθεση ολιγονουκλεοτιδίων που φέρουν επισημασμένη με φθορισμό Ο6-αλκυλογουανίνη για τη μέτρηση της δραστηριότητας MGMT[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25(22): 5208-5211. DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.09.065.
Wang L, Zhang Y, Liu H. 6 Η ΟΒενζυλγουανίνη ενισχύει τη χημειοευαισθησία των καρκινικών κυττάρων του παγκρέατος αναστέλλοντας την επιδιόρθωση του DNA που διαμεσολαβείται από το MGMT-[J]. Chinese Journal of Clinical Oncology, 2020, 47(8): 415-421. (στα κινέζικα)
Quinn JA, Jiang SX, Reardon DA, et al. Δοκιμή φάσης ΙΙ της τεμοζολομίδης συν 6 ΟΒενζυλγουανίνης σε ενήλικες με υποτροπιάζον, ανθεκτικό στην τεμοζολομίδη-κακοήθη γλοίωμα[J]. Journal of Clinical Oncology, 2009, 27(8): 1262-1267. DOI: 10.1200/JCO.2008.18.8417.
FAQ
Αυτή η ένωση εμφανίζεται ως καθαρό λευκό κρυσταλλικό στερεό υπό συμβατικές συνθήκες θερμοκρασίας δωματίου. Διαθέτει συμπαγή και σταθερή εσωτερική μοριακή διαμόρφωση, που δείχνει μέτρια απόδοση διαλυτότητας σε διάφορους πολικούς οργανικούς διαλύτες, μαζί με εξαιρετική εγγενή χημική σταθερότητα. Όταν αποθηκεύεται σε κανονικά περιβάλλοντα συντήρησης, η ουσία μπορεί να διατηρήσει σταθερά την αρχική φυσική της μορφή και τις εγγενείς της ιδιότητες χωρίς δομική αποσύνθεση ή υποβάθμιση της ποιότητας.
Λειτουργεί ως κρίσιμο παράγωγο ενδιάμεσο νουκλεϊκού οξέος με υψηλή αξία εφαρμογής. Εφαρμόζεται κυρίως σε διάφορους τομείς, συμπεριλαμβανομένης της βιοϊατρικής βασικής έρευνας, της φαρμακολογικής εξερεύνησης όγκων και της γενετικής-σχετικής πειραματικής ανάλυσης. Επιπλέον, λειτουργεί ως απαραίτητη βασική πρώτη ύλη για την έρευνα και την ανάπτυξη στοχευμένων δραστικών ουσιών που εφαρμόζονται στην αντικαρκινική θεραπεία.
Αυτή η ένωση διαθέτει μια χαρακτηριστική βενζυλ-υποκατεστημένη λειτουργική δομή συνδεδεμένη σταθερά με τον θεμελιώδη μοριακό σκελετό της γουανίνης, προσδίδοντάς του εξέχουσα και έντονη χημική αντιδραστικότητα. Μπορεί να συμμετάσχει ενεργά σε υψηλής Εν τω μεταξύ, είναι σε θέση να ρυθμίζει και να βελτιστοποιεί ευέλικτα τα εγγενή βιολογικά χαρακτηριστικά, ρυθμίζοντας εύλογα τη σχετική ένταση βιοδραστικότητας, έτσι ώστε να ανταποκρίνεται πλήρως σε ποικίλες και πολύπλοκες πρακτικές απαιτήσεις σε τομείς βιοχημικής εξερεύνησης, έρευνας μοριακής βιολογίας και οργανικής συνθετικής παρασκευής.
Απαιτείται να σφραγίσετε καλά το τελικό προϊόν και να το τοποθετήσετε σε δροσερό και ξηρό χώρο αποθήκευσης, διατηρώντας το πλήρως προστατευμένο από το έντονο άμεσο ηλιακό φως και την έντονη έκθεση στο φως. Κατά τη διάρκεια της καθημερινής συντήρησης, το υλικό πρέπει να φυλάσσεται μακριά από υγρό αέρα, περιβάλλοντα υψηλής{1} θερμοκρασίας και διάφορες διαβρωτικές χημικές ουσίες, ώστε να αποφεύγονται αποτελεσματικά οι αλλαγές της εσωτερικής μοριακής δομής και η μη αναστρέψιμη υποβάθμιση της ποιότητας. Οι επιστημονικές και τυποποιημένες μέθοδοι αποθήκευσης μπορούν κάλλιστα να διατηρήσουν την εγγενή σταθερή βιολογική τους δραστηριότητα και την αρχική υψηλή χημική καθαρότητα και να εγγυηθούν αξιόπιστη ποιοτική απόδοση καθ' όλη τη διάρκεια-μακροπρόθεσμης διατήρησης και πρακτικής εφαρμογής.
Δημοφιλείς Ετικέτες: 6-o-benzylguanine cas 19916-73-5, προμηθευτές, κατασκευαστές, εργοστάσιο, χονδρική, αγορά, τιμή, χύμα, προς πώληση