Η Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. είναι ένας από τους πιο έμπειρους κατασκευαστές και προμηθευτές παλονοσετρόνης hcl cas 135729-62-3 στην Κίνα. Καλώς ήρθατε στη χονδρική χονδρική υψηλής ποιότητας palonosetron hcl cas 135729-62-3 προς πώληση εδώ από το εργοστάσιό μας. Καλή εξυπηρέτηση και λογική τιμή είναι διαθέσιμα.
Palonosetron hclείναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός και ισχυρός ανταγωνιστής των υποδοχέων HT3 δεύτερης-γενιάς 5-. Το μοναδικό σύστημα δακτυλίου ισοκινολίνης και ο σκελετός θειαζόλης στη μοριακή του δομή του δίνουν ένα κινητικό πλεονέκτημα έναντι των φαρμάκων πρώτης- γενιάς. Αυτό το φάρμακο συνδέεται με τον υποδοχέα 5-HT3 με υψηλή συγγένεια μέσω ενός αλλοστερικού ρυθμιστικού μηχανισμού, όχι μόνο εμποδίζοντας τη μετάδοση διέγερσης των απολήξεων του περιφερικού πνευμονογαστρικού νεύρου, αλλά το πιο σημαντικό, μπορεί να αναστείλει άμεσα την ενεργοποίηση του υποδοχέα του κέντρου εμέτου στον προμήκη μυελό και κατά του κεντρικού διμήκου ελέγχου. Το πιο σημαντικό χαρακτηριστικό του είναι το αρνητικό αποτέλεσμα συνέργειας - όταν το φάρμακο δεσμεύεται σε μια υπομονάδα υποδοχέα, προκαλεί μια αλλαγή σε ολόκληρη τη διαμόρφωση του υποδοχέα, μειώνοντας σημαντικά την ικανότητα σύνδεσης άλλων αγωνιστών σε γειτονικές θέσεις. Αυτός ο μηχανισμός «κλειδώματος επαγγέλματος» εξασφαλίζει ένα επίμονο και σταθερό αντιεμετικό αποτέλεσμα. Σε σύγκριση με φάρμακα σύντομης-δράσης όπως η ονδανσετρόνη, η παλονοσετρόνη έχει χρόνο ημιζωής{16}}απέκκρισης περίπου 40 ωρών στο σώμα και έχει πιθανές επιδράσεις διασταυρούμενης αναστολής στη νευρική οδό NK-1 που προκαλείται από την ουσία P. Αυτό καθιστά ιδιαίτερα εμφανή την προληπτική του δράση στον καθυστερημένο εμετό που προκαλείται από χημειοθεραπεία. Μια εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση 0,25 mg μπορεί να ασκεί συνεχώς ανασταλτικά αποτελέσματα σε όλη την περίοδο κινδύνου (οξεία και καθυστερημένες φάσεις) και αυτή η εξαιρετική ενσωμάτωση φαρμακοδυναμικής και φαρμακοκινητικής καθιερώνει τον αναντικατάστατο ακρογωνιαίο λίθο της σε σχήματα χημειοθεραπείας υψηλής εμετογόνου δράσης.
|
|
|
|
Χημικός τύπος |
C19H25ClN2O |
|
Ακριβής μάζα |
332 |
|
Μοριακό βάρος |
333 |
|
m/z |
332 (100.0%), 334 (32.0%), 333 (20.5%), 335 |
|
Στοιχειακή Ανάλυση |
C, 68,56; Η, 7.57; Cl, 10,65; Ν, 8.42; Ο, 4,81 |
Παλονοσετρόνη HCl, ως εξαιρετικά ειδικός ανταγωνιστής του υποδοχέα 5-HT3 (5-υδροξυτρυπταμίνης 3), έχει επιδείξει εξαιρετική αποτελεσματικότητα στον ιατρικό τομέα, ιδιαίτερα στη διαχείριση της ναυτίας και του εμέτου που προκαλείται από χημειοθεραπεία (CINV). Η μοριακή του δομή είναι έξυπνα σχεδιασμένη για να δεσμεύει και να μπλοκάρει στενά τους υποδοχείς 5-HT3. Αυτή η ισχυρή συγγένεια διασφαλίζει ότι το φάρμακο μπορεί να αναστέλλει αποτελεσματικά το αντανακλαστικό του εμέτου που προκαλείται από την 5-HT (5-υδροξυτρυπταμίνη), ενώ αποφεύγονται οι περιττές αλληλεπιδράσεις με υποδοχείς μη στόχους. Επομένως, δεν έχει σχεδόν καμία συγγένεια με άλλους τύπους υποδοχέων ή δείχνει μόνο εξαιρετικά χαμηλή συγγένεια, μειώνοντας σημαντικά τον κίνδυνο παρενεργειών.
5-Οι υποδοχείς HT3 παίζουν κρίσιμο ρόλο στο ανθρώπινο σώμα, κυρίως κατανεμημένοι σε βασικές περιοχές του νευρικού συστήματος που είναι υπεύθυνες για τη ρύθμιση του αντανακλαστικού του εμέτου, συμπεριλαμβανομένου του κέντρου εμέτου στον προμήκη μυελό και της ζώνης χημειοϋποδοχέων, καθώς και στις απολήξεις του περιφερικού πνευμονογαστρικού νεύρου. Αυτές οι περιοχές είναι ζωτικής σημασίας για τη διατήρηση των φυσιολογικών φυσιολογικών λειτουργιών, αλλά είναι επίσης οι κύριες θέσεις δράσης για τη ναυτία και τον έμετο που προκαλείται από τη χημειοθεραπεία.
Όταν τα φάρμακα χημειοθεραπείας εισέρχονται στο σώμα, διεγείρουν τα κύτταρα χρωμαφίνης στο λεπτό έντερο για να απελευθερώσουν μεγάλες ποσότητες 5-HT. Αυτά τα απελευθερωμένα 5-HT στη συνέχεια δεσμεύονται σε υποδοχείς 5-HT3 που βρίσκονται στις προσαγωγές ίνες του πνευμονογαστρικού νεύρου, ενεργοποιώντας μια σειρά πολύπλοκων νευροφυσιολογικών αποκρίσεων, οδηγώντας τελικά στην εμφάνιση του αντανακλαστικού του εμετού. Αυτή η διαδικασία όχι μόνο προκαλεί μεγάλη ενόχληση στους ασθενείς, αλλά μπορεί επίσης να επηρεάσει τη συμμόρφωση και την αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας.
Η υδροχλωρική παλονοσετρόνη, μέσω του ισχυρού και εκλεκτικού ανταγωνισμού των υποδοχέων 5-HT3, μπορεί να αποτρέψει αποτελεσματικά τη δέσμευση του 5-HT σε αυτούς τους υποδοχείς, αναστέλλοντας έτσι την έναρξη και διατήρηση του αντανακλαστικού του εμέτου, παρέχοντας αποτελεσματική αντιεμετική προστασία σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χημειοθεραπεία. Επιπλέον, λόγω των χαμηλών παρενεργειών της, η υδροχλωρική παλονοσετρόνη μπορεί επίσης να συμβάλει στη βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών, επιτρέποντάς τους να ολοκληρώσουν τα μαθήματα χημειοθεραπείας πιο ομαλά.
Μέθοδοι σύνθεσης
Διαδρομή 1
Είναι μια σύντομη εισαγωγή στη σύνθεση της υδροχλωρικής παλονοσετρόνης από δικαρβοξυλικό ανυδρίτη 1,8-ναφθαλινίου ως πρώτη ύλη.
1,8-ναφθαλινο δικαρβοξυλικός ανυδρίτης+Η2→ 1,8-ναφθαλινο δικαρβοξυλικό οξύ
Ο δικαρβοξυλικός ανυδρίτης 1,8-ναφθαλινίου αντιδρά πρώτα με αραιό υδροχλωρικό οξύ σε μικτό διάλυμα αιθανόλης νερού (v/v=3:2). Μετά την προσθήκη κατάλληλης ποσότητας καταλύτη παλλαδίου (Pd/C) και τη διασπορά του σε άνθρακα, διεξάγεται αντίδραση υδρογόνωσης για να ληφθεί το αντίστοιχο 1,8-ναφθαλινο δικαρβοξυλικό οξύ (NPA). Αυτό το βήμα στοχεύει κυρίως στην αναγωγή της καρβονυλομάδας των ανυδριτών στην καρβονυλομάδα των αλδεΰδων.
C12H8O4+ NH3→ 1,8-ναφθυλοξικό οξύ
Διαλύστε το NPA που ελήφθη στο βήμα 1 σε ένα μικτό διάλυμα αμμωνιακού νερού/ισοπροπανόλης και αντιδράστε υπό υψηλή πίεση για να λάβετε το αντίστοιχο αμινοξύ (ΝΑΡ). Ο έλεγχος της θερμοκρασίας και του χρόνου αντίδρασης έχει σημαντικό αντίκτυπο στην απόδοση και το σύστημα του προϊόντος.
1,8-ναφθυλοξικό οξύ+SOCl2→ 1,8-ναφθυλακετυλοχλωρίδιο
Αντιδράστε το NAP που λήφθηκε στο βήμα 2 με θειώδες χλώριο (SOCl2) για να ληφθεί το αντίστοιχο σύμπλοκο σουλφονυλοχλωριδίου. Κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας, θα πρέπει να αποφεύγεται η είσοδος νερού στο σύστημα αντίδρασης για να αποφευχθεί η επίδραση της αντίδρασης.
1,8-ναφθυλακετυλοχλωρίδιο+C6H5CH=CH2→ φαινυλομεθυλενο Ν-σουλφονυλ-Ν - (1-ναφθυλ) φορμαμίδιο
Το σουλφονυλοχλωρίδιο που λαμβάνεται στο στάδιο 3 συμπυκνώνεται με φαινυλαιθυλένιο για να ληφθεί η αντίστοιχη ένωση φαινυλμεθυλενίου Ν-σουλφονυλ-Ν - (1-ναφθυλ) φορμαμιδίου.
Φαινυλμεθυλενο Ν-σουλφονυλ-N - (1-ναφθυλ) φορμαμίδιο+NaOH → C19H25ClN2O
Η ένωση που λαμβάνεται στο στάδιο 4 αντιδρά με υδροξείδιο του νατρίου (NaOH) για να υποστεί πυρηνόφιλη προσθήκη και αντιδράσεις εσωτερικής ακυλίωσης για να ληφθεί υδροχλωρική παλονοσετρόνη.
Διαδρομή 2
Είναι η χρήση τετραϋδροναφθαλίνης ως πρώτης ύλης και τα συγκεκριμένα βήματα είναι τα εξής:
C10H12+O2 → C10H10O+H2O
Πρώτον, το τετραϋδροναφθαλίνιο υφίσταται μια αντίδραση οξείδωσης με το οξυγόνο. Τα κοινώς χρησιμοποιούμενα οξειδωτικά περιλαμβάνουν το υπερθειικό αμμώνιο (NH4) 2S2O8 ή το υπερθειικό κάλιο K2S2O8. Αυτή η αντίδραση θα δημιουργήσει την αντίστοιχη τετραϋδροναφθαλινική κετόνη.
C10H10O+SOCl2→ τετραϋδροναφθαλινοσουλφονυλοχλωρίδιο+HCl
Αντιδράστε την τετραϋδροναφθαλινική κετόνη που λήφθηκε στο βήμα 1 με θειώδες χλώριο (SOCl2) και εκτελέστε αντίδραση σουλφόνωσης υπό κατάλληλους διαλύτες και συνθήκες για να λάβετε το αντίστοιχο σύμπλοκο τετραϋδροναφθαλινικής κετόνης σουλφονυλοχλωριδίου.
Τετραϋδροναφθόνη σουλφονυλοχλωρίδιο+R-NH2→ Τετραϋδροναφθόνη σουλφοναμίδιο R+HCl
Εκτελέστε μια αντίδραση συμπύκνωσης μεταξύ του τετραϋδροναφθαλινοσουλφονυλοχλωριδίου που ελήφθη στο στάδιο 2 και της αντίστοιχης ένωσης αμίνης. Σε αυτή την αντίδραση, οι ενώσεις αμίνης μπορεί να αποτελούν μέρος των πρόδρομων μορίων της παλονοσετρόνης ή ενώσεων με παρόμοιες δομές. Οι αντιδράσεις συμπύκνωσης διεξάγονται συνήθως υπό αλκαλικές συνθήκες και οι κοινώς χρησιμοποιούμενες βάσεις περιλαμβάνουν ανθρακικό νάτριο (Na2CO3) ή διττανθρακικό νάτριο (NaHCO3).
Τετραϋδροναφθαλινοσουλφοναμίδιο-R+NaOH → C19H25ClN2O+Na2ΕΤΣΙ3+H2O
Εκθέστε το προϊόν συμπύκνωσης που ελήφθη στο βήμα 3 σε κατάλληλες αλκαλικές συνθήκες, όπως η χρήση διαλύματος υδροξειδίου του νατρίου (NaOH) ή διττανθρακικού νατρίου (NaHC03) για αντίδραση κυκλοποίησης. Αυτή η αντίδραση κυκλοποίησης θα οδηγήσει σε αντιδράσεις πυρηνόφιλης προσθήκης και ενδοακυλίωσης εντός του μορίου, σχηματίζοντας τελικάΠαλονοσετρόνη HCl.
Τοξικολογική έρευνα
Καρκινογένεση
Σε μια μελέτη καρκινογένεσης 104 εβδομάδων σε ποντίκια CD-1, τα ζώα έλαβαν από του στόματος παλονοσετρόνη σε δόσεις 10, 30 και 60 mg/kg/ημέρα και τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η παλονοσετρόνη δεν ήταν καρκινογόνος. Το επίπεδο συστηματικής έκθεσης (AUC στο πλάσμα) της παλονοσετρόνης που δημιουργείται από την υψηλότερη πειραματική δόση είναι 150-289 φορές το συνιστώμενο επίπεδο έκθεσης για τον άνθρωπο μετά από ενδοφλέβια χορήγηση 0,25 mg παλονοσετρόνης (AUC=29.8ng. h/ml). Σε μια μελέτη καρκινογένεσης 104 εβδομάδων σε αρουραίους ΣΔ, σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους χορηγήθηκε από το στόμα παλονοσετρόνη σε δόσεις 15, 30 και 60 mg/kg/ημέρα και 15, 45 και 90 mg/kg/ημέρα, αντίστοιχα. Η υψηλότερη δόση προκάλεσε συστηματική έκθεση παλονοσετρόνης (AUC πλάσματος) που ήταν 137-308 φορές μεγαλύτερη από τη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση. Η χρήση παλονοσετρόνης αύξησε την συχνότητα εμφάνισης καλοήθους φαιοχρωμοκυτώματος των επινεφριδίων και μικτού καλοήθους και κακοήθους φαιοχρωμοκυτώματος σε αρσενικούς αρουραίους, τη συχνότητα εμφάνισης αδενώματος κυττάρων νησίδων παγκρέατος, μικτού αδενώματος και σαρκώματος και αδενώματος υπόφυσης σε θηλυκούς αρουραίους. κυτταρικό αδένωμα και σάρκωμα, και το ποσοστό επίπτωσης του αδενώματος των κυττάρων C του θυρεοειδούς, του μικτού αδενώματος και του σαρκώματος.
Ευμετάβλητο
Το βακτηριακό τεστ Ames, το τεστ μεταλλαξιογένεσης σε κύτταρα ωοθηκών κινέζικου χάμστερ, in vitro δοκιμή σύνθεσης DNA με διαταραχές κυττάρων ήπατος (UDS) ή δοκιμή μικροπυρήνων ποντικού έδειξε ότι η παλονοσετρόνη δεν έχει μεταλλαξιογόνο τοξικότητα. Ωστόσο, η παλονοσετρόνη έχει χρωμοσωμικές εκτροπές στα κύτταρα των ωοθηκών του κινεζικού χάμστερ.
Αναπαραγωγική τοξικότητα
Όταν χορηγείται από το στόμα σε αρουραίους σε δόση 60 mg/kg (περίπου 1894 φορές τη συνιστώμενη ενδοφλέβια δόση για τον άνθρωπο με βάση την επιφάνεια του σώματος), δεν έχει καμία επίδραση στη γονιμότητα και την αναπαραγωγική ικανότητα αρσενικών και θηλυκών αρουραίων.
Παλονοσετρόνη HCl, ανήκει στην κατηγορία των ανταγωνιστών του υποδοχέα σεροτονίνης 5-HT3. Επιδεικνύει υψηλή αποτελεσματικότητα και συγγένεια για τον υποδοχέα 5-HT3, με τιμή IC50 0,24 nM για 5-HT3A και τιμή pKi 10,4. Αυτό το φάρμακο επιδεικνύει έναν αργό ρυθμό διάστασης, αναστέλλοντας αποτελεσματικά την επαγόμενη από 5-HT ενίσχυση των κυτταρικών αποκρίσεων στην ουσία P τόσο in vitro όσο και in vivo.
Χορηγείται ως ένεση, συνήθως σε δόση 0,25 mg για ενήλικες για την πρόληψη του CINV, χορηγούμενη ενδοφλεβίως σε διάστημα 30 δευτερολέπτων, περίπου 30 λεπτά πριν από την έναρξη της χημειοθεραπείας. Για μετεγχειρητική ναυτία και έμετο, χορηγείται μικρότερη δόση 0,075 mg ενδοφλεβίως σε διάστημα 10 δευτερολέπτων αμέσως πριν από την έναρξη της αναισθησίας.
Η αποθήκευση θα πρέπει να είναι σε ελεγχόμενη θερμοκρασία 20-25 βαθμών (68-77 βαθμοί F), με βραχυπρόθεσμη διαδρομή που να επιτρέπει θερμοκρασίες 15-30 βαθμών (59-86 βαθμών F), ενώ αποτρέπει το πάγωμα και προστατεύει από το φως.
Συνοπτικά,Παλονοσετρόνη HClείναι ένα αποτελεσματικό και κρίσιμο φάρμακο για τη διαχείριση της ναυτίας και του εμέτου που σχετίζονται με τη χημειοθεραπεία, βελτιώνοντας την ποιότητα ζωής των ασθενών κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
Η υδροχλωρική παλονοσετρόνη είναι ένας ανταγωνιστής υποδοχέα 5-HT3 υψηλής εκλεκτικότητας και συγγένειας, που ανήκει στα αντιεμετικά φάρμακα δεύτερης- γενιάς. Από την εμφάνισή του στις αρχές του 21ου αιώνα, έχει γίνει ένα σημαντικό φάρμακο για την πρόληψη της ναυτίας και εμέτου που προκαλείται από χημειοθεραπεία{13}(CINV) και της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου (PONV). Η ναυτία και ο έμετος που προκαλείται από τη χημειοθεραπεία (CINV) είναι από καιρό μια από τις κύριες παρενέργειες στη θεραπεία του καρκίνου, επηρεάζοντας σοβαρά την ποιότητα ζωής των ασθενών και τη συμμόρφωση με τη θεραπεία. Στα τέλη της δεκαετίας του 1980 έως τις αρχές της δεκαετίας του 1990, η επιτυχής ανάπτυξη των ανταγωνιστών των υποδοχέων 5-HT3 πρώτης γενιάς όπως η Ondansetron, η Granisetron και η Dolasetron σηματοδότησε μια σημαντική ανακάλυψη στη θεραπεία του CINV. Ωστόσο, η κλινική πρακτική αποκάλυψε σταδιακά τους προφανείς περιορισμούς των φαρμάκων πρώτης γενιάς: ο χρόνος ημιζωής τους είναι σύντομος (συνήθως 3-9 ώρες), η αποτελεσματικότητά τους στη θεραπεία του καθυστερημένου CINV (ναυτία και έμετος που εμφανίζονται εντός 24 ωρών έως αρκετές ημέρες μετά τη χημειοθεραπεία) είναι περιορισμένη και ορισμένοι ασθενείς μπορεί να εμφανίζουν ακόμα πρωτοφανή συμπτώματα εμετού. Αυτές οι ελλείψεις έχουν ωθήσει τη φαρμακευτική βιομηχανία να αναζητήσει νέους ανταγωνιστές υποδοχέα 5-HT3 με μεγαλύτερη διάρκεια αποτελεσματικότητας και υψηλότερη συγγένεια υποδοχέα. Στο πλαίσιο αυτό, η Helsinn Healthcare (τώρα Helsinn Group) στην Ελβετία ξεκίνησε ένα πρόγραμμα έρευνας και ανάπτυξης για ένα νέο αντιεμετικό φάρμακο. Η εταιρεία έχει εκτενή εμπειρία στην υποστηρικτική θεραπεία όγκων και αναγνωρίζει την κλινική αξία της ανάπτυξης μιας νέας γενιάς ανταγωνιστών των υποδοχέων 5-HT3 με μεγαλύτερη διάρκεια δράσης και ισχυρότερη αποτελεσματικότητα. Αυτή η στρατηγική απόφαση οδήγησε άμεσα στην ανακάλυψη του Palonosetron.
Δημοφιλείς Ετικέτες: palonosetron hcl cas 135729-62-3, προμηθευτές, κατασκευαστές, εργοστάσιο, χονδρική, αγορά, τιμή, χύμα, προς πώληση