Σερασπενίδη, επίσης γνωστό ωςγκοραλατίδη, είναι ένα ενδογενές τετραπεπτίδιο με σημαντική βιολογική δράση, ευρέως κατανεμημένο σε διάφορους ιστούς και σωματικά υγρά. Υδρολύεται από την πρόδρομή της θυμοσίνη 4 από την προλυλ ολιγοπεπτιδάση (POP). Η συγκέντρωση της γορατίδης στο αίμα είναι συνήθως εντός του νανομοριακού εύρους.
Όσον αφορά τη φαρμακοκινητική, η γοραλατίδη αποικοδομείται γρήγορα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, με μισή-ζωή μόνο 4 έως 5 λεπτών. Αποβάλλεται από το πλάσμα μέσω δύο κύριων μηχανισμών: της αγγειοτενσίνης-μετατρεπτικού ενζύμου (ACE)-υδρολύσεως και της σπειραματικής διήθησης. Μεταξύ αυτών, η υδρόλυση με τη μεσολάβηση ACE-είναι η κύρια οδός για το μεταβολισμό της γκοραλατίδης.
AC-SER-ASP-LYS-PRO-OHείναι ένας πολυλειτουργικός φυσιολογικός ρυθμιστής που διαθέτει διάφορες βιολογικές δραστηριότητες. Οι πρώτες μελέτες έδειξαν ότι η γκοραλατίδη θα μπορούσε να αναστείλει τη δραστηριότητα των αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων εμποδίζοντάς τα να εισέλθουν στη φάση S και διατηρώντας τα στη φάση G0. Πιο πρόσφατα, ανακαλύφθηκε ότι η γκοραλατίδη μπορεί να ενισχύσει την ικανότητα επανεμφύτευσης της επιδερμίδας και να επιταχύνει την επούλωση των πληγών σε κατεστραμμένα μη αγγειακά επιδερμικά μοσχεύματα προάγοντας την αγγειογένεση. Επιπλέον, η γκοραλατίδη μπορεί να αναστείλει τη διαφοροποίηση των βλαστοκυττάρων του μυελού των οστών σε μακροφάγα που διεγείρονται από το μέσο ανάπτυξης μακροφάγων (MGM), παρουσιάζοντας έτσι αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα.
|
Προσαρμοσμένα καπάκια και φελλοί μπουκαλιών:
|
|
 |
 |
|
Χημικός τύπος |
C20H33N5O9 |
|
Ακριβής μάζα |
487.23 |
|
Μοριακό βάρος |
487.51 |
|
m/z |
487.23 (100.0%), 488.23 (21.6%), 489.23 (2.2%), 489.23 (1.8%), 488.22 (1.8%) |
|
Στοιχειακή Ανάλυση |
C, 49.27; H, 6.82; N, 14.37; O, 29.54 |
Σερασπενίδηείναι ένα βιοδραστικό πεπτίδιο που εξάγεται από ερευνητές από το σώμα των γορίλων.
1. Αντιοξειδωτική δράση:Έχει βρεθεί ότι έχει σημαντική αντιοξειδωτική δράση, η οποία βοηθά στην εξάλειψη των ελεύθερων ριζών και στη μείωση της βλάβης του οξειδωτικού στρες στα κύτταρα. Αυτή η αντιοξειδωτική δράση μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη ή την ανακούφιση ασθενειών που σχετίζονται με το οξειδωτικό στρες, όπως καρδιαγγειακές παθήσεις, καρκίνος και νευροεκφυλιστικές ασθένειες.
2. Αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα:Μπορεί να έχει αντιφλεγμονώδη αποτελέσματα, βοηθώντας στη ρύθμιση της απόκρισης του ανοσοποιητικού συστήματος και στη μείωση της φλεγμονής. Αυτό μπορεί να έχει σημαντικές επιπτώσεις για τη θεραπεία φλεγμονωδών ασθενειών όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου και το άσθμα.
3. Ανοσοτροποποιητικό αποτέλεσμα:Μπορεί να ρυθμίσει τη δραστηριότητα του ανοσοποιητικού συστήματος και να ενισχύσει την ικανότητα του σώματος να αντιστέκεται σε παθογόνα και ασθένειες. Αυτό μπορεί να είναι πολύ σημαντικό για τη βελτίωση της λειτουργίας του ανοσοποιητικού, την πρόληψη λοιμώξεων και αυτοάνοσων ασθενειών.
4. Επίδραση προώθησης της ανάπτυξης:Μπορεί να έχει ένα αποτέλεσμα που προωθεί την ανάπτυξη, συμβάλλοντας στην προώθηση του πολλαπλασιασμού των κυττάρων και στην επισκευή των ιστών, επιταχύνοντας την επούλωση των πληγών και τις διαδικασίες επούλωσης των καταγμάτων. Αυτό μπορεί να έχει πιθανές κλινικές εφαρμογές για τη θεραπεία τραύματος, μετεγχειρητικής αποκατάστασης και ασθενειών που σχετίζονται με τα οστά.
5. Νευροπροστατευτικά αποτελέσματα:μπορεί να βοηθήσει στην προστασία του νευρικού συστήματος από βλάβες και υποβάθμιση, επιβραδύνοντας την εξέλιξη νευροεκφυλιστικών ασθενειών όπως το Αλτσχάιμερ και η νόσος του Πάρκινσον. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί μέσω μηχανισμών όπως η μείωση του οξειδωτικού στρες, η αναστολή της απόπτωσης των νευρώνων και η προώθηση της αναγέννησης των νευρώνων.
6. Αντιβακτηριδιακή δράση:Μπορεί να έχει αντιβακτηριακή δράση και να βοηθά στην αναστολή της ανάπτυξης και αναπαραγωγής βακτηρίων, μυκήτων και ιών. Αυτό μπορεί να είναι πολύ σημαντικό για τη θεραπεία μολυσματικών ασθενειών, όπως βακτηριακή λοίμωξη, μυκητιασική λοίμωξη και ιογενής λοίμωξη.
7. Αντικαρκινικό αποτέλεσμα:Ορισμένες προκαταρκτικές μελέτες έχουν δείξει ότι μπορεί να έχει αντι{0}}καρκινική δράση, η οποία μπορεί να αναστείλει τον πολλαπλασιασμό και τη μετάσταση των καρκινικών κυττάρων και να προκαλέσει απόπτωση των καρκινικών κυττάρων. Αυτό παρέχει πιθανούς στόχους και στρατηγικές για την ανάπτυξη νέων αντικαρκινικών φαρμάκων
Επί του παρόντος δεν υπάρχει δημόσια διαθέσιμη βιβλιογραφία σχετικά με τις μεθόδους βιοσύνθεσης τουσερασπενίδηγια αναφορά. Ως σχετικά νέο βιοδραστικό πεπτίδιο, η μέθοδος βιοσύνθεσής του μπορεί να απαιτεί περαιτέρω πειραματική έρευνα και ανάπτυξη για την εξαγωγή ακριβών συμπερασμάτων.
Σε γενικές γραμμές, οι μέθοδοι για τη βιοσύνθεση πεπτιδίων συνήθως περιλαμβάνουν τεχνικές γενετικής μηχανικής και ζύμωσης. Συγκεκριμένα, η βιοσύνθεση του γαλακτιδίου μπορεί να περιλαμβάνει τα ακόλουθα βήματα:
Σχεδιασμός και κλωνοποίηση γονιδίων: Πρώτον, είναι απαραίτητο να σχεδιαστεί και να συντεθεί μια γονιδιακή αλληλουχία που περιέχει την κωδικοποίηση του πεπτιδίου Goreira. Αυτή η γονιδιακή αλληλουχία μπορεί να σχεδιαστεί με βάση την αλληλουχία αμινοξέων του Gorelelutide, που τυπικά περιλαμβάνει κωδικεύουσες αλληλουχίες αγγελιαφόρου RNA (mRNA) και κατάλληλες ρυθμιστικές αλληλουχίες όπως προαγωγείς και τερματιστές. Στη συνέχεια, κλωνοποιήστε αυτήν την αλληλουχία γονιδίου σε έναν κατάλληλο φορέα έκφρασης για έκφραση στον ξενιστή ce
Επιλογή ξενιστή: Επιλέξτε κατάλληλα κύτταρα ξενιστές για την έκφραση Goreletin. Κοινοί ξενιστές περιλαμβάνουν Escherichia coli, ζυμομύκητες, μύκητες ή κύτταρα θηλαστικών. Κατά την επιλογή των κυττάρων-ξενιστών, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη παράγοντες όπως η ικανότητα έκφρασης, τα χαρακτηριστικά ανάπτυξης και η σταθερότητα στη σύνθεση πρωτεϊνών-στόχων.
Μετασχηματισμός και έκφραση: Εισαγάγετε έναν φορέα έκφρασης που περιέχει το γονίδιο Goreletin σε κύτταρα ξενιστές και χρησιμοποιήστε κατάλληλες τεχνικές μετασχηματισμού για να τον εκφράσετε. Γενικά, τα μετασχηματισμένα κύτταρα θα αναπτυχθούν και θα εκφράζουν πρωτεΐνες στόχους υπό κατάλληλες συνθήκες καλλιέργειας.
Παραγωγή ζύμωσης: Με τη χρήση τεχνολογίας ζύμωσης, πραγματοποιείται καλλιέργεια-μεγάλης κλίμακας και παραγωγή κυττάρων ξενιστών που περιέχουν το γονίδιο Goreletin. Αυτό μπορεί να περιλαμβάνει βελτιστοποίηση της σύνθεσης του μέσου καλλιέργειας, συνθήκες καλλιέργειας (όπως θερμοκρασία, ρΗ, παροχή οξυγόνου, κ.λπ.), χρόνο ζύμωσης και άλλες παραμέτρους για να ληφθεί υψηλή απόδοση και καθαρότητα του πεπτιδίου Goreira.
Καθαρισμός και διαχωρισμός: Χρησιμοποιώντας κατάλληλες τεχνικές καθαρισμού, εκχυλίστε και καθαρίστε το πεπτίδιο Goreira από την καλλιέργεια ζύμωσης. Οι συνήθεις μέθοδοι καθαρισμού περιλαμβάνουν τη χρωματογραφία συγγένειας, τη χρωματογραφία ανταλλαγής ιόντων, τη χρωματογραφία διήθησης γέλης, τη χρωματογραφία αντίθετης ροής, την υπερδιήθηση και άλλες τεχνολογίες.
Ανάλυση δομής και δραστηριότητας: Πραγματοποιήστε δομική ανάλυση και δοκιμή δραστικότητας στο καθαρισμένο πεπτίδιο Goreira, συμπεριλαμβανομένης ανάλυσης φασματομετρίας μάζας, ανάλυσης αλληλουχίας αμινοξέων, ανάλυση δευτερογενούς δομής, δοκιμής βιολογικής δραστηριότητας κ.λπ., για να προσδιορίσετε την καθαρότητα και τη βιολογική του δράση.
AC-SER-ASP-LYS-PRO-OHείναι ένα βιοδραστικό πεπτίδιο με πιθανή φαρμακευτική αξία, επομένως είναι σημαντικό να μελετηθεί η φαρμακοκινητική του. Οι φαρμακοκινητικές μελέτες περιλαμβάνουν συνήθως διεργασίες όπως η απορρόφηση, η κατανομή, ο μεταβολισμός και η απέκκριση του φαρμάκου στο σώμα, καθώς και οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων και σχετικών μορίων στον οργανισμό. Ωστόσο, μπορεί να υπάρχουν ακόμα σχετικά λίγες μελέτες σχετικά με τη φαρμακοκινητική του, καθώς η μελέτη του Gorelenide, ως νέου βιοδραστικού πεπτιδίου, βρίσκεται ακόμα στα αρχικά στάδια.
1. Απορρόφηση: Η απορρόφηση συμβαίνει συνήθως στην πεπτική οδό και μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα ή με ένεση. Η ταχύτητα και ο βαθμός απορρόφησης μπορεί να επηρεαστεί από διάφορους παράγοντες, όπως η μορφή του φαρμάκου, η οδός χορήγησης και οι συνθήκες εντερικής απορρόφησης.
2. Κατανομή: Η κατανομή εντός του σώματος επηρεάζεται από βιολογικούς φραγμούς και την εξειδίκευση των ιστών. Μπορεί να κατανεμηθεί σε διάφορους ιστούς και όργανα στην κυκλοφορία του αίματος και μπορεί να έχει ειδική συγγένεια σε ορισμένους ιστούς.
3. Μεταβολισμός: Μπορεί να υποβληθεί σε μεταβολικές διεργασίες στο σώμα, συμπεριλαμβανομένης της αποικοδόμησης και της τροποποίησης που προκαλείται από τα ένζυμα. Οι ιδιότητες και οι μεταβολικές οδοί των μεταβολιτών μπορεί να επηρεάσουν τις φαρμακολογικές και φαρμακοκινητικές ιδιότητες του Gorelelutide.
4. Απέκκριση: Η απέκκριση πραγματοποιείται συνήθως μέσω των νεφρών και/ή του ήπατος και μπορεί να απεκκριθεί από το σώμα με τη μορφή ούρων και/ή κοπράνων. Ο ρυθμός και η οδός απέκκρισης μπορεί να επηρεαστούν από διάφορους παράγοντες, όπως η νεφρική λειτουργία, η ηπατική λειτουργία κ.λπ.
5. Αλληλεπιδράσεις με φάρμακα: Μπορεί να αλληλεπιδράσει με άλλα μόρια του σώματος (όπως υποδοχείς, πρωτεΐνες κ.λπ.), επηρεάζοντας τις φαρμακολογικές και φαρμακοκινητικές τους ιδιότητες. Αυτές οι αλληλεπιδράσεις μπορεί να επηρεάσουν τις διαδικασίες απορρόφησης, κατανομής, μεταβολισμού και απέκκρισης της Goreletin.
Επίδραση στην καρδιακή ίνωση
1.Αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των καρδιακών ινοβλαστών και τη σύνθεση κολλαγόνου
Μπορεί να αναστείλει τον πολλαπλασιασμό των καρδιακών ινοβλαστών και να μειώσει την εναπόθεση κολλαγόνου στην καρδιά και τα νεφρά. Ρυθμίζοντας προς τα πάνω τη δραστηριότητα ή την έκφραση των μεταλλοπρωτεϊνασών μήτρας (MMPs), έχει σημαντική ανασταλτική επίδραση στη σύνθεση κολλαγόνου που προκαλείται από αυξητικό παράγοντα-αιμοπεταλίων σε καρδιακούς ινοβλάστες.
2.Αντιφλεγμονώδες αποτέλεσμα
Μπορεί να αναστείλει την επαγόμενη από τον TNF - - έκφραση ICAM-1, τη διήθηση μονοκυττάρων/μακροφάγων και τη φλεγμονώδη απόκριση στα ενδοθηλιακά κύτταρα, μειώνοντας έτσι την καρδιακή ίνωση.
3.Αναστέλλουν την εναπόθεση κολλαγόνου
Αναστέλλει την εναπόθεση κολλαγόνου στα όργανα-στόχους μέσω της ρύθμισης του συστήματος μεταγωγής σήματος, μειώνοντας τον βαθμό ίνωσης οργάνων που προκαλείται από παθογόνους παράγοντες.
4.Βελτιώστε τη λειτουργία της καρδιάς
Υπό την προϋπόθεση του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου με καρδιακή ανεπάρκεια, είναι δυνατό να μειωθεί η περιεκτικότητα σε ολικό κολλαγόνο, να μειωθεί η διήθηση των μακροφάγων και ο αριθμός των θετικών κυττάρων έκφρασης του TGF - -, να αποφευχθεί και να αντιστραφεί η ίνωση του μυοκαρδίου (αντιδραστική ίνωση) σε περιοχές χωρίς έμφραγμα και η βελτίωση της καρδιακής λειτουργίας
5.Μειώστε τη ρήξη της καρδιάς και τη θνησιμότητα μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου
Μπορεί να μειώσει σημαντικά τη συχνότητα και τη θνησιμότητα της ρήξης της καρδιάς. Μειώνει την έκκριση προ-φλεγμονωδών μακροφάγων Μ1 στον καρδιακό ιστό μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου, αλλά δεν επηρεάζει την έκκριση προ-φλεγμονωδών μακροφάγων Μ2 και ουδετερόφιλων. Ο μηχανισμός με τον οποίο αποτρέπει τη ρήξη της καρδιάς και μειώνει τη θνησιμότητα μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου σχετίζεται με τη μείωση της προ{5}}διήθησης των μακροφάγων Μ1 και την ενεργοποίηση της MMP-9.
6. Αναστολή της παραγωγής κολλαγόνου που διεγείρεται από το στρες του ενδοπλασματικού δικτύου
Η αποδυνάμωση του στρες του ενδοπλασματικού δικτύου-προκάλεσε παραγωγή κολλαγόνου σε καρδιακούς ινοβλάστες αναστέλλοντας την έκφραση του NF - κ Β που προκαλείται από CHOP.
7. Βελτίωση της κοιλιακής αναδιαμόρφωσης μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου
Η ισομορφή Ac SDKP ασκεί αντιινωτικά αποτελέσματα αναστέλλοντας την ενεργοποίηση παράκαμψης μακροφάγων (M2) στο έμφραγμα μυοκάρδιο, μειώνοντας την έκκριση μιας σειράς μορίων όπως το TGF - 1, το ARG I και το κολλαγόνο Ι, βελτιώνοντας έτσι την κοιλιακή αναδιαμόρφωση.
Ποια είναι η διαφορά μεταξύ αυτής της ουσίας και των αναστολέων ΜΕΑ;
1. Χημική δομή
- Γορελατίδη: επίσης γνωστή ως N-acetyl-serine-asparte-lysine-proline - (N-acetyl-Ser-Asp-Lys-Pro), συντομογραφία ως Ac-S-D-K-P. Είναι ένα ενδογενές τετραπεπτίδιο με Ν-τελική ακετυλίωση και η χημική του δομή περιέχει υπολείμματα αμινοξέων όπως ακετύλιο, σερίνη, ασπαρτικό οξύ, λυσίνη και προλίνη.
- Οι αναστολείς ΜΕΑ, επίσης γνωστοί ως αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου-αγγειοτενσίνης, αποτελούν μια κύρια κατηγορία αντιυπερτασικών φαρμάκων. Αυτοί οι τύποι φαρμάκων έχουν διαφορετικές δομές, αλλά το κοινό χαρακτηριστικό τους είναι η ικανότητά τους να αναστέλλουν τη δραστηριότητα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης- (ΜΕΑ). Η ειδική χημική δομή των αναστολέων ΜΕΑ ποικίλλει ανάλογα με τον τύπο του φαρμάκου, αλλά τυπικά περιέχει λειτουργικές ομάδες που μπορούν να συνδεθούν με το ΜΕΑ και να αναστείλουν τη δραστηριότητά του.
2.Μηχανισμός δράσης
- Γορελατίδη: Καθαρίζεται κυρίως από το πλάσμα του ανθρώπινου σώματος μέσω δύο μηχανισμών: ο ένας είναι η υδρόλυση που καθοδηγείται από το μετατρεπτικό ένζυμο αγγειοτενσίνης-(ΜΕΑ). Το δεύτερο είναι η σπειραματική διήθηση. Μεταξύ αυτών, η υδρόλυση με τη μεσολάβηση ΜΕΑ είναι η κύρια οδός για το μεταβολισμό της γολελατίδης. Το Golelatide έχει διάφορες βιολογικές δραστηριότητες, όπως αναστολή της δραστηριότητας των αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων, προώθηση της αγγειογένεσης, βελτίωση της ικανότητας επιδερμικής επαναφύτευσης, επιτάχυνση της επούλωσης τραυμάτων σε κατεστραμμένη μη αγγειακή επιδερμική μεταμόσχευση, αναστολή της διαφοροποίησης των βλαστοκυττάρων του μυελού των οστών σε μακροφάγα που διεγείρονται από την προφλεγμονώδη δράση (MGM) διαφόρων κυττάρων.
- Αναστολείς ΜΕΑ: μειώνουν κυρίως την παραγωγή αγγειοτενσίνης ΙΙ αναστέλλοντας τη δραστηριότητα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης-με αποτέλεσμα να διαστέλλονται τα αιμοφόρα αγγεία και να μειώνεται η αρτηριακή πίεση. Το ΜΕΑ είναι ένα βασικό ένζυμο στο σύστημα της ρενίνης-αγγειοτενσίνης που μπορεί να μετατρέψει την αγγειοτασίνη Ι σε αγγειοτενσίνη II, η οποία έχει ισχυρή αγγειοσυστολή και διεγείρει την απελευθέρωση της αλδοστερόνης από τον φλοιό των επινεφριδίων. Οι αναστολείς ΜΕΑ μπορούν επίσης να βελτιώσουν τη λειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων και των αιμοφόρων αγγείων, να προάγουν την αγγειοδιαστολή και την κυκλοφορία του αίματος και ενδεχομένως να βελτιώσουν τη στυτική λειτουργία.
Μέθοδοι Σύνθεσης
Σύνθεση πεπτιδίων στερεάς- φάσης (SPPS)
Η κύρια μέθοδος για την παραγωγή σερασπενιδίου είναι το SPPS, ο ακρογωνιαίος λίθος της πεπτιδικής χημείας. Η διαδικασία περιλαμβάνει:
Προσάρτημα ρητίνης: Η C{0}}τελική προλίνη είναι αγκυρωμένη σε ένα στερεό στήριγμα (π.χ. ρητίνη Wang) μέσω της καρβοξυλικής της ομάδας.
Σταδιακή επιμήκυνση: Τα αμινοξέα προστίθενται διαδοχικά χρησιμοποιώντας προστατευτικές ομάδες Fmoc (9-φθορενυλμεθοξυκαρβονυλ) ή Boc (τριτ-βουτυλοξυκαρβονυλ), με παράγοντες σύζευξης όπως HATU ή DIC/HOBt που διευκολύνουν το σχηματισμό αμιδικού δεσμού.
Ακετυλίωση: Η Ν-τελική σερίνη είναι ακετυλιωμένη μετά-επιμήκυνση για να δώσει Ac-Ser.
Διάσπαση και αποπροστασία: Το πεπτίδιο απελευθερώνεται από τη ρητίνη χρησιμοποιώντας τριφθοροξικό οξύ (TFA), αφαιρώντας τις ομάδες προστασίας της πλευρικής-αλυσίδας.
Purification: Reverse-phase high-performance liquid chromatography (RP-HPLC) isolates seraspenide with >95% καθαρότητα.
Προκλήσεις στη Σύνθεση
Ρακεμοποίηση: Η ε-αμινο ομάδα της λυσίνης μπορεί να υποστεί επιμερισμό κατά τη σύζευξη, απαιτώντας προσεκτικό έλεγχο του pH και της θερμοκρασίας.
Συσσωμάτωση: Οι υδρόφοβες αλληλεπιδράσεις μεταξύ των υπολειμμάτων προλίνης και λυσίνης μπορεί να προκαλέσουν συσσωμάτωση πεπτιδίων, μειώνοντας τις αποδόσεις.
Κόστος: Τα υψηλά έξοδα αντιδραστηρίου και οι χαμηλές αποδόσεις (συνήθως 20–40%) αυξάνουν το κόστος παραγωγής.
Αναδυόμενες εναλλακτικές λύσεις
Ενζυματική σύνθεση: Οι τρανσπεπτιδάσες ή οι παραλλαγές σουμπτιλισίνης διερευνώνται για πιο πράσινη, πιο εκλεκτική σύνθεση πεπτιδίων.
Χημεία Συνεχούς Ροής: Οι μικρορευστές συσκευές επιτρέπουν τον ακριβή έλεγχο των συνθηκών αντίδρασης, βελτιώνοντας την επεκτασιμότητα.
Δημοφιλείς Ετικέτες: SERASPENIDE / AC-SER-ASP-LYS-PRO-OH CAS 127103-11-1, προμηθευτές, κατασκευαστές, εργοστάσιο, χονδρική πώληση, αγορά, τιμή, χύμα, προς πώληση