ACTH(1-39) πεπτίδιο

Βασικός λειτουργικός τομέας: Τα N{0}}τερματικά 1-24 αμινοξέα είναι η περιοχή του πυρήνα δέσμευσης και ενεργοποίησης υποδοχέα, η οποία μπορεί ανεξάρτητα να συνδεθεί με τον υποδοχέα μελανοκορτίνης 2 (MC2R) και να ενεργοποιήσει σήματα κατάντη, κατέχοντας πλήρη βιολογική δραστηριότητα. Το C-τελικό άκρο 25-39 είναι η ρυθμιστική περιοχή που είναι υπεύθυνη για τη διατήρηση της μοριακής σταθερότητας, τη ρύθμιση του μεταβολικού ρυθμού in vivo και την ενίσχυση της συγγένειας δέσμευσης υποδοχέα.
Φυσικές και χημικές ιδιότητες: διαλυτό στο νερό, αραιό υδροχλωρικό οξύ και ρυθμιστικό διάλυμα φωσφορικών, με την καλύτερη σταθερότητα σε περιβάλλον pH 4,0-6,0, εύκολη υδρόλυση πεπτιδικού δεσμού υπό αλκαλικές συνθήκες και επιταχυνόμενη αποικοδόμηση σε υψηλές θερμοκρασίες. Το μόριο περιέχει τρυπτοφάνη και τυροσίνη, με χαρακτηριστική κορυφή απορρόφησης UV στα 280 nm, η οποία μπορεί να χρησιμοποιηθεί για ποσοτική ανίχνευση.

Η ACTH (1-39) συντίθεται και εκκρίνεται κυρίως από κύτταρα αδρενοκορτικοτροπικής ορμόνης στην πρόσθια υπόφυση, με μια μικρή ποσότητα που συντίθεται τοπικά από ιστούς όπως ο υποθάλαμος, ο πλακούντας και τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και συμμετέχει στην παρακρινική ρύθμιση.
Σύνθεση πρόδρομων ουσιών: Το POMC δημιουργείται με διάσπαση πρωτεάσης και το POMC μπορεί να διασπαστεί σε ενεργά πεπτίδια όπως η ορμόνη διέγερσης των άλφα μελανοκυττάρων (- MSH), η βήτα λιποφιλίνη (- LPH) και οι βήτα ενδορφίνες, σχηματίζοντας την "οικογένεια πεπτιδίων που προέρχονται από POMC".

Τρόπος απελευθέρωσης: Απελευθέρωση σαν παλμός, με παλμό κάθε 1-2 ώρες, σε υπέρθεση με κιρκάδιο ρυθμό - η έκκριση σταδιακά μειώνεται μετά τον ύπνο, φθάνοντας στο χαμηλότερο σημείο από τις 0:00 έως τις 2:00 τα μεσάνυχτα, ανεβαίνοντας γρήγορα στο μέγιστο από τις 4:00 το πρωί έως τις 8:0, διατηρώντας ξανά το επίπεδο κατά τη διάρκεια της ημέρας. αφού αποκοιμηθεί, πλήρως συγχρονισμένο με τον γλυκοκορτικοειδές ρυθμό.
Ημιπερίοδος ζωής και μεταβολισμός: Ο χρόνος ημιζωής-στην κυκλοφορία είναι μόνο 7-12 λεπτά, ενώ ο χρόνος ημιζωής της ενδοφλέβιας ένεσης τεχνητά συντιθέμενης ACTH (1-39) είναι 10-25 λεπτά. Κυρίως οξειδώνεται και αδρανοποιείται ενζυματικά από το ήπαρ, με μικρή ποσότητα να αποβάλλεται από τα νεφρά. Μπορεί να συνδεθεί με διάφορες πρωτεΐνες στο αίμα για να καθυστερήσει το μεταβολισμό.

Η έκκριση ACTH (1-39) ρυθμίζεται επακριβώς από τον άξονα των επινεφριδίων του υποθαλάμου της υπόφυσης (άξονας HPA), σχηματίζοντας έναν βρόχο «ανάδρασης ενεργοποίησης» για τη διατήρηση της ισορροπίας μεταξύ της βασικής έκκρισης και της απόκρισης στο στρες.
Ανοδικός παράγοντας ενεργοποίησης:
Ορμόνη απελευθέρωσης κορτικοτροπίνης (CRH): εκκρίνεται από τον παρακοιλιακό πυρήνα του υποθαλάμου, ένας βασικός ενεργοποιητικός παράγοντας που συνδέεται με τον υποδοχέα CRH των κυττάρων της αδρενοκορτικοτροπικής ορμόνης της υπόφυσης για να προωθήσει τη σύνθεση και την απελευθέρωση της ACTH.

Η βασική φυσιολογική λειτουργία του ACTH (1-39) είναι να δεσμεύεται ειδικά με το MC2R (υποδοχέας συζευγμένος με πρωτεΐνη G) στην κυτταρική μεμβράνη της ζώνης fasciculata και της δικτυωτής ζώνης του φλοιού των επινεφριδίων, η έναρξη των οδών σηματοδότησης προς τα κάτω και η ώθηση της σύνθεσης στεροειδών ορμονών.
Ενεργοποίηση υποδοχέα: ACTH (1-39) Ν-τερματικό 1-24 δεσμεύεται στην εξωκυτταρική περιοχή του MC2R, προκαλώντας αλλαγές διαμόρφωσης στον υποδοχέα και ενεργοποιώντας την ενδοκυτταρική πρωτεΐνη Gs.

Ενεργοποίηση της οδού cAMP PKA: Η πρωτεΐνη Gs ενεργοποιεί την αδενυλική κυκλάση (AC), καταλύοντας το ATP για τη δημιουργία cAMP, αυξάνοντας την ενδοκυτταρική συγκέντρωση cAMP και ενεργοποιώντας την κινάση πρωτεΐνης Α (PKA).
Ενεργοποίηση μεταγενέστερου αποτελέσματος: Η φωσφορυλίωση PKA ενεργοποιεί τρεις βασικούς στόχους:
Οξεία ρυθμιστική πρωτεΐνη σύνθεσης στεροειδών (StAR): προάγει τη μεταφορά της χοληστερόλης από την εξωτερική μεμβράνη στην εσωτερική μεμβράνη των μιτοχονδρίων, με ένα βήμα περιορισμού του ρυθμού.

Οι στεροειδείς συνθάσες (CYP11A1, CYP17A1, CYP21A2) καταλύουν τη μετατροπή της χοληστερόλης σε πρεγνενολόνη, η οποία με τη σειρά της παράγει γλυκοκορτικοειδή και ανδρογόνα.
Φωσφορυλάση: προάγει τη διάσπαση του γλυκογόνου, παράγει ATP και NADPH και παρέχει ενέργεια και μειωτική ισχύ για τη σύνθεση ορμονών.

Η ACTH (1-39) είναι ο κύριος ρυθμιστικός παράγοντας για τη σύνθεση και έκκριση γλυκοκορτικοειδών, διατηρώντας την έκκριση βασικής κορτιζόλης υπό βασικές συνθήκες και οδηγώντας σε μαζική απελευθέρωση κορτιζόλης κατά τη διάρκεια του στρες, διατηρώντας τη μεταβολική ομοιόσταση και την προσαρμογή στο στρες.
Βασική διατήρηση της έκκρισης: Η φυσιολογική συγκέντρωση της ACTH διεγείρει συνεχώς τον φλοιό των επινεφριδίων, διατηρώντας το βασικό επίπεδο κορτιζόλης (8 π.μ.: 138-690 nmol/L), εξασφαλίζοντας φυσιολογικό μεταβολισμό σακχάρου, λίπους και πρωτεΐνης.

Αύξηση που προκαλείται από το στρες: Η έκκριση ACTH μπορεί να αυξηθεί 10-20 φορές κατά τη διάρκεια του στρες, οδηγώντας την έκκριση κορτιζόλης να αυξηθεί 5-10 φορές, με μέγιστη τιμή πάνω από 1700 nmol/L, καλύπτοντας τις ανάγκες παροχής ενέργειας και αναστολής της φλεγμονής κατά τη διάρκεια του στρες.
Διατροφική λειτουργία του φλοιού των επινεφριδίων: Η μακροχρόνια διέγερση της ACTH προάγει τον πολλαπλασιασμό και την υπερτροφία του φλοιού των επινεφριδίων και της δικτυωτής ζώνης, διατηρώντας τη δομική ακεραιότητα και τη λειτουργική δραστηριότητα του φλοιού των επινεφριδίων. Όταν η ACTH είναι ανεπαρκής, η ατροφία του φλοιού των επινεφριδίων και η ικανότητα σύνθεσης ορμονών μειώνονται.

Η ACTH (1-39) είναι ο κύριος παράγοντας έναρξης της αντίδρασης του σώματος στο στρες. Σήματα από σωματικό στρες (τραύμα, λοίμωξη, πόνος), ψυχολογικό στρες (άγχος, φόβος, στρες), μεταβολικό στρες (υπογλυκαιμία, πείνα) κ.λπ. μεταδίδονται μέσω του κεντρικού νευρικού συστήματος στον υποθάλαμο, ενεργοποιώντας τον άξονα κορτιζόλης CRH-ACTH, ξεκινώντας τη συστηματική απόκριση κατά του στρες και ενισχύοντας την προσαρμοστικότητα και την προσαρμοστικότητα του σώματος.

Ταχεία ανταπόκριση (αρκετά λεπτά): Τα σήματα στρες πυροδοτούν την απελευθέρωση της υποθαλαμικής CRH, διεγείροντας γρήγορα την έκκριση ACTH της υπόφυσης. Η ACTH φτάνει στα επινεφρίδια μέσω της κυκλοφορίας του αίματος, οδηγώντας σε ταχεία απελευθέρωση κορτιζόλης, φτάνοντας στο αποκορύφωμά της σε 15-30 λεπτά, ξεκινώντας την προσαρμογή του στρες πολλαπλών συστημάτων, όπως ο μεταβολισμός, η φλεγμονή και η ανοσία.

Συνεχής απόκριση (αρκετές ώρες έως αρκετές ημέρες): Κατά τη διάρκεια του χρόνιου στρες, η ACTH απελευθερώνεται συνεχώς με παλμικό τρόπο, διατηρώντας μια κατάσταση υψηλής έκκρισης κορτιζόλης, παρατείνοντας τον χρόνο προσαρμογής στο στρες και αποφεύγοντας τη βλάβη από το στρες. Ταυτόχρονα προάγει την υπερπλασία του φλοιού των επινεφριδίων και ενισχύει τη μακροπρόθεσμη-ανοχή στο στρες.
Τερματισμός και αποκατάσταση του στρες: Μετά την εξάλειψη του στρες, η κορτιζόλη αναστέλλει την έκκριση CRH και ACTH μέσω αρνητικής ανάδρασης, προκαλώντας ταχεία μείωση των επιπέδων ACTH. Η κορτιζόλη επιστρέφει στα αρχικά επίπεδα, τερματίζοντας την απόκριση στο στρες και αποφεύγοντας μεταβολικές διαταραχές, καταστολή του ανοσοποιητικού και άλλες παρενέργειες που προκαλούνται από-μακροχρόνια υψηλή κορτιζόλη.

Η ACTH (1-39) προάγει την κινητοποίηση και την παροχή ενέργειας μέσω του μεταβολικού επαναπρογραμματισμού με τη μεσολάβηση της κορτιζόλης, διασφαλίζοντας τις ενεργειακές ανάγκες σημαντικών οργάνων όπως ο εγκέφαλος και η καρδιά κατά τη διάρκεια του στρες.
Προσαρμογή στο στρες του μεταβολισμού της γλυκόζης: Η κορτιζόλη προάγει την ηπατική γλυκονεογένεση (μετατροπή αμινοξέων, γαλακτικού και γλυκερόλης σε γλυκόζη), αναστέλλει την πρόσληψη γλυκόζης από τον περιφερειακό ιστό (μύες, λίπος), αυξάνει το σάκχαρο στο αίμα και δίνει προτεραιότητα στην παροχή εγκεφάλου και ερυθρών αιμοσφαιρίων. Ταυτόχρονα προάγει τη διάσπαση του γλυκογόνου, απελευθερώνει γρήγορα γλυκόζη και ανταποκρίνεται στο οξύ υπογλυκαιμικό στρες.

Προσαρμογή στρες στον μεταβολισμό του λίπους: Η κορτιζόλη ενεργοποιεί τη λιπάση, προάγει τη διάσπαση του λίπους, απελευθερώνει γλυκερίνη και ελεύθερα λιπαρά οξέα, η γλυκερίνη χρησιμοποιείται για τη γλυκονεογένεση και τα λιπαρά οξέα χρησιμεύουν ως πηγές ενέργειας για όργανα όπως οι μύες και η καρδιά. Ταυτόχρονα αναστέλλει τη σύνθεση λίπους, μειώνει τη συσσώρευση λίπους και κινητοποιεί τα αποθέματα ενέργειας του σώματος.
Προσαρμογή στο στρες του μεταβολισμού των πρωτεϊνών: Η κορτιζόλη προάγει τη διάσπαση των μυϊκών πρωτεϊνών, απελευθερώνοντας αμινοξέα για την ηπατική γλυκονεογένεση και την πρωτεϊνική σύνθεση οξείας φάσης. Αναστέλλουν τη σύνθεση πρωτεϊνών των μυών, μειώνουν την κατανάλωση ενέργειας των μη βασικών ιστών και διασφαλίζουν αποτελεσματική χρήση ενέργειας κατά τη διάρκεια του στρες.

ACTH(1-39) πεπτίδιοαναστέλλει την υπερβολική φλεγμονώδη απόκριση και την ανοσολογική ενεργοποίηση κατά τη διάρκεια του στρες μέσω μιας διπλής οδού της μεσολαβούμενης και άμεσης δράσης της κορτιζόλης, αποφεύγοντας τη φλεγμονώδη βλάβη και την αυτοάνοση επίθεση και διατηρώντας την ομοιόσταση του ανοσοποιητικού συστήματος.
Έμμεσα αντιφλεγμονώδη (με τη μεσολάβηση κορτιζόλης): Η κορτιζόλη αναστέλλει φλεγμονώδεις οδούς σηματοδότησης όπως το NF - κ B και το MAPK, μειώνοντας την απελευθέρωση προ-φλεγμονωδών παραγόντων όπως TNF - , IL-6 και IL-1 . Αναστέλλουν τη διήθηση και την ενεργοποίηση φλεγμονωδών κυττάρων (ουδετερόφιλα, μακροφάγα).

Μειώστε τη σύνθεση φλεγμονωδών μεσολαβητών όπως οι προσταγλανδίνες και τα λευκοτριένια και ανακουφίστε τη φλεγμονώδη βλάβη.
Άμεση ανοσοκαταστολή (ανεξάρτητη από την κορτιζόλη): Η ACTH (1-39) συνδέεται απευθείας στην επιφάνεια MC2R/MC4R των ανοσοκυττάρων (μακροφάγα, Τ κύτταρα, Β κύτταρα), αναστέλλει την οδό NF - κ Β και μειώνει την έκκριση προφλεγμονωδών κυτοκινών. Προωθεί την απόπτωση των κυττάρων του ανοσοποιητικού και μειώνει τη φλεγμονώδη κυτταρική διήθηση. Αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των Τ κυττάρων, μειώνουν την παραγωγή αυτοαντισωμάτων και αποφεύγουν την αυτοάνοση βλάβη.