Leupprorelin οξική CAS 74381-53-6

Χρησιμοποιώντας αμινοξέα που προστατεύονται από FMOC ως πρώτες ύλες, μια αλυσίδα πολυπεπτιδίου κατασκευάζεται μέσω σταδιακής σύζευξης. Τα συγκεκριμένα βήματα περιλαμβάνουν την ενεργοποίηση της ρητίνης, τη σύζευξη αμινοξέων, την αποπροστασία FMOC, την επαναλαμβανόμενη σύζευξη μέχρι την πλήρη σύνθεση της αλυσίδας και τελικά την κοπή της ρητίνης και τον καθαρισμό για να ληφθεί το προϊόν στόχου. Το πλεονέκτημα αυτής της μεθόδου έγκειται στην απλή λειτουργία και τις ήπιες συνθήκες αντίδρασης, αλλά απαιτείται αυστηρός έλεγχος της απόδοσης σύζευξης για να αποφευχθεί η δημιουργία ελλειπόμενων πεπτιδίων.

Χρησιμοποιώντας τα προστατευμένα με BOC αμινοξέα ως πρώτες ύλες, η κατασκευή πολυπεπτιδίων αλυσίδας επιτυγχάνεται μέσω βημάτων παρόμοια με τη μέθοδο FMOC. Η βασική διαφορά είναι ότι η χρήση TFA για αποπροστασία BOC έχει ως αποτέλεσμα πιο έντονες συνθήκες αντίδρασης, αλλά υψηλότερη σταθερότητα της προστασίας της ομάδας. Αυτή η μέθοδος είναι κατάλληλη για σύνθετη σύνθεση αλληλουχίας, αλλά πρέπει να δοθεί προσοχή στη διαβρωτικότητα του TFA στον εξοπλισμό.

Με βάση το παραδοσιακό στερεό - σύνθεση φάσης, η τεχνολογία θέρμανσης μικροκυμάτων εισάγεται για να βελτιώσει σημαντικά τον ρυθμό αντίδρασης βελτιστοποιώντας την ισχύ μικροκυμάτων (300-500W), τη θερμοκρασία αντίδρασης (35-50 βαθμούς) και τον χρόνο αντίδρασης (3-6 λεπτά). Τα πειραματικά δεδομένα δείχνουν ότι αυτή η μέθοδος μπορεί να αυξήσει την απόδοση σύνθεσης της leuprorelin σε 81,3%, να αυξήσει τον ρυθμό αντίδρασης κατά περισσότερο από 16 φορές και να μειώσει την ποσότητα των χρησιμοποιούμενων αμινοξέων.

Χρησιμοποιώντας CBZ προστατευμένα αμινοξέα ως πρώτες ύλες, η σύζευξη επιτυγχάνεται μέσω αντιδραστηρίων συμπύκνωσης (όπως EDC · HCl) σε οργανικούς διαλύτες όπως οξεικό αιθυλεστέρα. Αυτή η μέθοδος έχει το πλεονέκτημα του πράσινου διαλύτη, αλλά πρέπει να λύσει το πρόβλημα του ενδιάμεσου καθαρισμού. Η στρατηγική βελτίωσης περιλαμβάνει τη χρήση ενός αντιδραστήρα συνεχούς ροής για την ενίσχυση της απόδοσης μεταφοράς μάζας και την αύξηση της απόδοσης σε πάνω από 75%.

Τα αμινοξέα που προστατεύονταν από το BOC συντέθηκαν σε ισχυρούς πολικούς διαλύτες όπως το DMF και η σύνδεση θραυσμάτων επιτεύχθηκε μέσω αποπροστασίας TFA. Αυτή η μέθοδος είναι κατάλληλη για σύντομη πεπτιδική σύνθεση, αλλά πρέπει να αντιμετωπίσει το ζήτημα του υπολείμματος TFA. Το σχέδιο βελτιστοποίησης περιλαμβάνει τη χρήση ρητίνης ανταλλαγής ιόντων για την απομάκρυνση του TFA, με αποτέλεσμα την καθαρότητα του προϊόντος άνω του 99,5%.

Διαχωρίστε την αλυσίδα πολυπεπτιδίων σε 3 - 5 θραύσματα αμινοξέων και συνθέστε τα ξεχωριστά και, στη συνέχεια, συνδέστε τα μέσω υγρού - τεχνολογία σύζευξης φάσης. Για παράδειγμα, πρώτα συνθέτουν n - τερματικά τετραπεπτιδικά θραύσματα και c-τερματικά πενταπεπτιδικά θραύσματα, και στη συνέχεια επιτυγχάνουν αποτελεσματική σύνδεση μέσω των δεσμών θειοσίου. Αυτή η μέθοδος μπορεί να μειώσει τα σωρευτικά σφάλματα και να αυξήσει τη συνολική απόδοση στο 65%.

C - Τα θραύσματα πενταπεπτιδίου τερματικού συνθέθηκαν χρησιμοποιώντας ρητίνη CTC ως στρατηγική προστασίας φορέα και BOC. Οι βασικές παράμετροι περιλαμβάνουν: βαθμό υποκατάστασης ρητίνης 0,5-1,0mol/g, αντιδραστήριο συμπύκνωσης HBTU δοσολογίας 1,2 ισοδύναμων και χρόνο αντίδρασης 4 ωρών. Το πείραμα δείχνει ότι υπό βελτιστοποιημένες συνθήκες, η καθαρότητα του θραύσματος μπορεί να φτάσει το 98,2%.

Χρησιμοποιώντας προστατευμένα με FMOC αμινοξέα ως πρώτες ύλες, N - τερματικά τετραπεπτιδικά θραύσματα συντέθηκαν σε μικτές διαλύτες DMF/NMP. Η καινοτομία έγκειται στη χρήση της τεχνολογίας συμπύκνωσης με μικροκύματα -, η οποία μειώνει τον χρόνο αντίδρασης από τις παραδοσιακές 6 ώρες σε 40 λεπτά και αυξάνει την απόδοση στο 89%.

Συνδέστε το στερεό - θραύσμα φάσης με το υγρό - θραύσμα φάσης στο σύστημα PYBOP/HOBT και καθαρίστε το προϊόν στόχου με HPLC. Οι βασικές παράμετροι περιλαμβάνουν: αντίδραση ρΗ 7.5-8.0, θερμοκρασία 25 βαθμού και χρόνο αντίδρασης 2 ώρες. Αυτή η μέθοδος αύξησε την καθαρότητα του ακατέργαστου πεπτιδίου από 45%σε 78%και η τελική καθαρότητα του προϊόντος έφτασε το 99,8%.

ΔιαλύωοξικόςΣε ένα διάλυμα διχλωρομεθάνης του PLGA για να σχηματίσει μια εσωτερική υδατική φάση και στη συνέχεια διασκορπίζεται σε ένα υδατικό διάλυμα PVA για να σχηματίσει ένα σύνθετο γαλάκτωμα. Με τον έλεγχο της ταχύτητας ανάδευσης (800-1200rpm) και της θερμοκρασίας (25 μοίρες), μπορούν να παρασκευαστούν μικροσφαίρες με μέγεθος σωματιδίων 50-150 μm. Αυτή η μέθοδος έχει χωρητικότητα φόρτωσης φαρμάκου 15% και ρυθμό απελευθέρωσης μικρότερης από 10%.

Το διάλυμα φαρμάκου και πολυμερούς ψεκάζονται μέσω πύργου ξήρανσης ψεκασμού και γρήγορα στερεοποιούνται σε ροή ζεστού αερίου για να σχηματίσουν μικροσφαίρες. Οι βασικές παράμετροι περιλαμβάνουν: θερμοκρασία αέρα εισόδου 60-80 βαθμών, πίεση ψεκασμού 0,2-0,5MPa και ρυθμό τροφοδοσίας 5-10ml/min. Αυτή η μέθοδος μπορεί να παρασκευάσει μικροσφαίρες με μέγεθος σωματιδίων 10-50 μm και σταθερότητα φόρτωσης φαρμάκου ± 5%.

Προσθέτοντας μη διαλύτες (όπως λάδι σιλικόνης) στο διάλυμα πολυμερούς για να επάγουν διαχωρισμό φάσης, το φάρμακο ενθυλακώνεται σε μικροσφαιριές. Η καινοτομία έγκειται στη χρήση της τεχνολογίας ψύξης κλίσης (από 4 βαθμούς σε -20 βαθμούς), η οποία μειώνει το επιφανειακό πορώδες των μικροσφαιρίων σε κάτω από 5% και μειώνει σημαντικά το αποτέλεσμα απελευθέρωσης έκρηξης.