Bremelanotide(Σύνδεσμος:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/bremelanotide-powder-cas-189691-06-3.html) είναι μια συνθετική πολυπεπτιδική ορμόνη της οποίας η δομή είναι παρόμοια με τη λεπτίνη, την τυροσίνη και τη μελανίνη του δέρματος που υπάρχουν φυσικά στο ανθρώπινο σώμα. Ως νέος τύπος φαρμάκου, το Bremelanotide έχει ρυθμιστική λειτουργία και χρησιμοποιείται συχνά στη θεραπεία της στυτικής δυσλειτουργίας και της χαμηλής λίμπιντο. Τα σενάρια χρήσης στην καθημερινή ζωή γίνονται όλο και πιο εκτεταμένα. Με τη εις βάθος έρευνα των ανθρώπων για αυτόν, οι άνθρωποι ανακάλυψαν πολλά είδη μεθόδων σύνθεσής του, τα οποία θα αναλυθούν ένα προς ένα παρακάτω.
1. Συντίθεται από L-τυροσίνη:
Στην αρχική μέθοδο σύνθεσης, η δομή του Bremelanotide ελήφθη με παραμόρφωση της L-τυροσίνης. Πρώτον, η L-τυροσίνη μετατρέπεται σε διπεπτιδυλ-L-τυροσίνη (Boc-Tyr(OCO)2-ΟΗ) παρουσία υδροφθορικού οξέος, όπου το Boc αντιπροσωπεύει ηλεκτριμιδομεθυλ (t-βουτοξυκαρβονυλ) ομάδα. Στη συνέχεια, προσθέστε αντιδραστήρια βενζυλικής αλκοόλης (PhCH2OH), 1-(3-διαιθυλαμινοπροποξυ)-2-(2-μεθαζολυλ)αιθανίου (EDC) και Ν-υδροξυβουτανοδιόλης σε τετραϋδροφουράνιο (THF) όπως το ιμίδιο (HOBt) μπορεί να συνδυάσει διπεπτιδυλ-L-τυροσίνη με ψευδοπεπτίδιο αλανίνη (Phe-Aib-Aib-Lys(Ac)-Gly-Lys(Ac)-Aib-Leu-NH2) συντέθηκε σε Bremelanotide.
(1) Μετατροπή L-τυροσίνης σε διπεπτιδυλ-L-τυροσίνη:
Πρώτα, διαλύστε L-τυροσίνη σε νερό και προσθέστε την κατάλληλη ποσότητα υδροφθορικού οξέος. Τυπικά, η συγκέντρωση της L-τυροσίνης είναι 1Μ και η ποσότητα του υδροφθορικού οξέος είναι 5-10%. Το μίγμα αφέθηκε σε ηρεμία σε 0-4 βαθμό για 1 ώρα και μετά σβήστηκε.
Στη συνέχεια, το ληφθέν σύμπλοκο L-τυροσίνης-υδροφθορικού οξέος προστέθηκε στάγδην σε τετραϋδροφουράνιο. Ταυτόχρονα, μια κατάλληλη ποσότητα αντιδραστηρίων αντίδρασης όπως βενζυλική αλκοόλη, EDC και HOBt προστέθηκαν στο τετραϋδροφουράνιο. Μετά από παραμονή για 2 ώρες υπό ανάδευση, μπορεί να ληφθεί διπεπτιδυλ-L-τυροσίνη (Boc-Tyr(OCO)2-ΟΗ).
(2) Αντίδραση διπεπτιδυλ-L-τυροσίνης με ψευδοπεπτίδιο αλανίνη:
Διαλύουμε τη διπεπτιδυλ-L-τυροσίνη που λαμβάνεται σε Ν,Ν-διμεθυλφορμαμίδιο (DMF) και προσθέτουμε το ψευδοπεπτίδιο αλανίνη. Οι συνθήκες αντίδρασης περιλαμβάνουν τη θερμοκρασία, τον χρόνο αντίδρασης και τη συγκέντρωση των αντιδρώντων, κ.λπ. Αυτοί οι παράγοντες θα επηρεάσουν την απόδοση και την καθαρότητα του προϊόντος. Σε συγκέντρωση 225 g/L, η αναλογία Boc-Tyr(OCO)2-ΟΗ προς ψευδοπεπτίδιο αλανίνη ήταν 1:30.
Μετά από ανάδευση και παραμονή σε -Ν,Ν-διμεθυλοφορμαμίδιο για 24 ώρες, το διάλυμα της αντίδρασης χύθηκε σε παγωμένο νερό και καταβυθίστηκε με όξινο διάλυμα αλδεΰδης. Το αποτέλεσμα είναι το τελικό προϊόν της Bremelanotide.
Η μέθοδος σύνθεσης έχει κυρίως τα ακόλουθα πλεονεκτήματα: υψηλή καθαρότητα προϊόντος και απλή διαδικασία παραγωγής. Αλλά αυτή η μέθοδος έχει και ορισμένα μειονεκτήματα, όπως χρονοβόρα, υψηλό κόστος κ.ο.κ.
2. Σύνθεση στερεάς φάσης:
Η σύνθεση στερεάς φάσης είναι σήμερα μία από τις πιο συχνά χρησιμοποιούμενες συνθετικές μεθόδους για το Bremelanotide και είναι επίσης μια σημαντική συνθετική μέθοδος στον τομέα της σύνθεσης πεπτιδίων. Στις μεθόδους στερεάς φάσης, οι πολυπεπτιδικές αλυσίδες κατασκευάζονται με διαδοχικές προσθήκες μονάδων αμινοξέων. Πρώτον, η πρώτη μονάδα αμινοξέος τροποποιείται σε μια στερεοχημικά περιοριστική και μη αποικοδομήσιμη Ν-προστατευτική ομάδα (όπως Fmoc), η οποία στη συνέχεια συνδέεται με το πορώδες μέσο. Στη συνέχεια, με την εισαγωγή της προστατευτικής ομάδας ακρυλικού οξέος, της αντίδρασης ακυλίωσης και άλλων σταδίων, κάθε μονάδα αμινοξέος προστίθεται στο πορώδες μέσο και κατασκευάζεται σταδιακά μια πλήρης πολυπεπτιδική αλυσίδα. Τέλος, στα βήματα της αφαίρεσης της Ν-προστατευτικής ομάδας, της απονιτροποίησης, κ.λπ., μπορεί να παρασκευαστεί μια πολυπεπτιδική αλυσίδα Bremelanotide με μια συγκεκριμένη αλληλουχία.
Η μέθοδος σύνθεσης στερεάς φάσης έχει κυρίως τα ακόλουθα πλεονεκτήματα: υψηλή απόδοση και υψηλό ποσοστό χρησιμοποίησης πρώτων υλών. Αλλά αυτή η συνθετική μέθοδος έχει επίσης ορισμένα μειονεκτήματα, όπως απαιτούνται πολλαπλά στάδια στεγνώματος και πλυσίματος στη διαδικασία παραγωγής και αυτά τα βήματα θα οδηγήσουν σε πτώση της ποιότητας του προϊόντος.
3. Σύνθεση υγρής φάσης:
Η σύνθεση υγρής φάσης είναι μια άλλη μέθοδος σύνθεσης του Bremelanotide, η οποία πραγματοποιείται μέσω ενός συστήματος υγρής αντίδρασης. Τα κύρια στάδια της μεθόδου σύνθεσης περιλαμβάνουν διαλογή πρώτης ύλης, σχεδιασμό μορίου φαρμάκου, επιλογή οδού σύνθεσης, αντίδραση, καθαρισμό και τα παρόμοια. Σε σύγκριση με τη σύνθεση στερεάς φάσης, η μέθοδος σύνθεσης υγρής φάσης μπορεί να αποκτήσει Bremelanotide με υψηλότερη καθαρότητα και βιολογική δραστηριότητα. Στη μέθοδο σύνθεσης υγρής φάσης, τα αντιδραστήρια αντίδρασης που χρησιμοποιούνται συνήθως είναι η διυδροξυαιθυλομερκαπτάνη (EDT), ο παράγοντας αιθοξυκαρβονυλίωσης (EEDQ), το θειοακετυλοχλωρίδιο κ.λπ.
Η μέθοδος σύνθεσης υγρής φάσης έχει κυρίως τα ακόλουθα πλεονεκτήματα: απλή λειτουργία και υψηλή καθαρότητα προϊόντος. Ωστόσο, αυτή η μέθοδος σύνθεσης έχει επίσης ορισμένα μειονεκτήματα, όπως μεγαλύτερη περίοδο σύνθεσης και υψηλότερο κόστος.
4. Φυσικοχημική σύνθεση:
Στη μέθοδο φυσικοχημικής σύνθεσης, το Bremelanotide συντίθεται με φυσικές και χημικές μεθόδους. Αυτή η μέθοδος έχει κυρίως δύο διαφορετικές προσεγγίσεις: η μία είναι να πραγματοποιηθεί η σύνθεση του Bremelanotide μέσω επαναλαμβανόμενης λειτουργίας μετασχηματισμού φάσης στερεού-υγρού. το άλλο είναι η προώθηση της αυτοσυναρμολόγησης και του πολυμερισμού των πολυπεπτιδικών αλυσίδων μέσω φυσικής και μηχανικής συμπίεσης, συνθέτοντας έτσι το Bremelanotide.
Μηχανισμός αντίδρασης:
Η σύνθεση του Bremelanotide γίνεται κυρίως με μετατροπή της L-τυροσίνης σε L-φαινολικό ακυλικό, στη συνέχεια σύνθεση του L-φαινολικού ακυλικού και ψευδοπεπτιδίου και, τέλος, λήψη του προϊόντος. Ο μηχανισμός της αντίδρασης είναι ο εξής:
(1) Μετατροπή της L-τυροσίνης σε ακυλική L-φαινόλη:
Η L-τυροσίνη αντιδρά με αζίδιο του νατρίου σε διάλυμα THF για να δημιουργήσει ακυλική L-φαινόλη. Το αζίδιο του νατρίου θα μετατρέψει την ομάδα υδροξυλίου στην τυροσίνη σε μια ομάδα αζιδίου και στη συνέχεια η όξινη επεξεργασία θα μετατρέψει την ομάδα αζιδίου σε φαινολικό ακυλικό.
(2) Η ακυλική L-φαινόλη μετατρέπεται σε χλωριούχο οξύ:
Το L-φαινολικό ακυλικό αντιδρά με το ακετυλοχλωρίδιο σε THF για την παραγωγή χλωριούχου οξέος. Πενταπλάσια ποσότητα TBHS είναι για να απορροφήσει το παραγόμενο HCl. Τα χλωριούχα οξέα είναι ενδιάμεσα της αντίδρασης που απαιτούνται για τις επόμενες αντιδράσεις.
(3) Σύνθεση χλωριούχου οξέος και ψευδοπεπτιδίου:
Το ενδιάμεσο χλωρίδιο οξέος αντιδρά με το ψευδοπεπτίδιο στο DMF για να δημιουργήσει την πολυπεπτιδική αλυσίδα του Bremelanotide. Αυτό που συμβαίνει σε αυτό το βήμα είναι μια αντίδραση συμπύκνωσης ανυδρίτη, στην οποία το HOBt είναι ο καταλύτης.
(4) Καθαρισμός και ανάλυση του προϊόντος:
Το τελικό προϊόν πρέπει επίσης να καθαριστεί και να αναλυθεί για να εξασφαλιστεί η καθαρότητα και η ποιότητα της ένωσης.
Η μέθοδος φυσικοχημικής σύνθεσης έχει κυρίως τα ακόλουθα πλεονεκτήματα: απλή λειτουργία και σύντομη περίοδος προετοιμασίας. Ωστόσο, αυτή η συνθετική μέθοδος έχει επίσης ορισμένα μειονεκτήματα, όπως χαμηλή καθαρότητα προϊόντος και ανεπαρκή ποικιλία προϊόντων.
Συμπερασματικά, οι μέθοδοι σύνθεσης του Bremelanotide είναι ποικίλες και ευέλικτες και η επιλογή εξαρτάται από πολλούς παράγοντες, όπως οι συνθήκες αντίδρασης, το κόστος σύνθεσης και ο χρόνος αντίδρασης κ.λπ. Ανεξάρτητα από τη μέθοδο που χρησιμοποιείται, οι σταθερές συνθήκες αντίδρασης και τα προϊόντα υψηλής καθαρότητας είναι τα κλειδιά για την επιτυχή σύνθεση της Bremelanotide.