Πριμιδόνη(Σύνδεσμος:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7.html) είναι ένα αντιεπιληπτικό φάρμακο που περιέχει έναν δακτύλιο ισοπρενίου και δύο λειτουργικές ομάδες καρβοξυλίου στη δομή του. Η συνθετική μέθοδος του Primidone θα εισαχθεί παρακάτω.
1. Μέθοδος ακετοοξικού αιθυλεστέρα και ουρίας
Αυτή είναι η παλαιότερη μέθοδος σύνθεσης του Primidone. Η μέθοδος είναι η αντίδραση ακετοοξικού αιθυλεστέρα και ουρίας για την παρασκευή Primidone και τα βήματα είναι τα εξής:
(1) Θερμαίνεται ο ακετοξικός αιθυλεστέρας και η ουρία σε απόλυτη αιθανόλη και διαλύονται υπό ανάδευση.
(2) Υπό συνθήκες θέρμανσης, προσθέστε 0,5 moles οξικού μολύβδου και νιτρικού καλίου αντίστοιχα και αντιδράστε για 24 ώρες.
(3) Οξίνιση, απόσταξη, εκχύλιση, ψύξη και διαχωρισμός των κρυστάλλων Primidone.
Αυτή η μέθοδος έχει ορισμένα πλεονεκτήματα: η πρώτη ύλη είναι εύκολο να ληφθεί, η λειτουργία είναι απλή, αλλά ο χρόνος αντίδρασης είναι μεγάλος και η απόδοση δεν είναι υψηλή.
2. -μέθοδος καρβολινόνης
Αυτή η μέθοδος είναι μια από τις πιο σημαντικές συνθετικές μεθόδους του Primidone και τα βήματα είναι τα εξής:
2.1. Σύνθεση -καρβολινόνης
Πρώτα απ 'όλα, είναι απαραίτητο να συντεθεί η καρβολινόνη και η συνθετική της οδός είναι η εξής:
(1) Παρασκευάστε οξάνιο-2,5-διόνη (1,3-κυκλοεξανοδιόνη) μέσω αντίδρασης συμπύκνωσης βενζαλδεΰδης και ακετόνης.
(2) Αντιδράστε κυκλοεξανοδιόνη με οξικό ανυδρίτη και θειικό οξύ για να σχηματίσετε 4-οξο-4-βενζοϋλοκυκλοεξάνιο-1,3-διόνη (μοριακός τύπος C13H12O4), επίσης γνωστή ως {{8} }(βενζοϋλ) -4-οξο-1,3-κυκλοεξανοδιόνη ή βουτυρολακτόνη.
(3) Αντίδραση συμπύκνωσης Knoevenagel της βουτυρολακτόνης υπό την κατάλυση ανθρακικού καλίου, αντίδραση με ακετοφαινόνη για σχηματισμό -βενζυλιδενοβουτυρογαλακτικού οξέος και αναγωγή υδρογόνωσης για λήψη -βενζυλιδενο- -βουτυρογαλακτικού οξέος .
(4) Σύμφωνα με την αντίδραση συμπύκνωσης Claisen, το -βενζυλιδενο- -βουτυρογαλακτικό οξύ και ο οξικός οκτυλεστέρας αντέδρασαν με θέρμανση για να ληφθεί -(2-οξικός οκτυλεστέρας)καρβαζόλη-5-καρβοξυλικός αιθυλεστέρας (4,{ {7}} διφαινυλ-2 αιθυλεστέρα,3-καρβαζολιδιόνη-5-καρβοξυλική).
(5) Τέλος, ο καρβοξυλικός αιθυλ-(2-οξικός οκτυλεστέρας)καρβαζόλης-5-υδρολύθηκε με κατάλυση βάσης για να ληφθεί -καρβολινόνη. Αυτό το βήμα είναι ένα βασικό βήμα στη σύνθεση της Primidone σε αυτή τη μέθοδο.
2.2. Σύνθεση Primidone
Η σύνθεση του Primidone μπορεί να επιτευχθεί μέσω των παρακάτω βημάτων:
(1) Ένα ενδιάμεσο λαμβάνεται με αντίδραση συμπύκνωσης -καρβολινόνης και κυμενοφαινόνης.
(2) Καταλύεται από πενταχλωριούχο φώσφορο για να αντιδράσει το ενδιάμεσο με 1,3-διοξάνη-2,5-διόνη για να ληφθεί ένα νέο ενδιάμεσο.
(3) Τέλος, ένας καταλύτης χρησιμοποιείται για την κατάλυση της δεύτερης συμπύκνωσης για τη δημιουργία Primidone.
Στα παραπάνω βήματα, το πρώτο βήμα είναι η συμπύκνωση της καρβολινόνης και της κυμενοφαινόνης για να ληφθεί ένα ενδιάμεσο. Το ανθρακικό νάτριο πρέπει να χρησιμοποιηθεί ως καταλύτης σε αυτή την αντίδραση και η αντίδραση διεξάγεται σε μεθανόλη. Σε αυτή την αντίδραση, οι καρβονυλικές ομάδες -καρβολινόνης και κουμενόνης αντιδρούν με ανθρακικό νάτριο για να σχηματίσουν μια αλκοόλη. Αυτή η αλκοόλη περιέχει δύο συγχωνευμένους δακτυλίους, οι οποίοι είναι οι δακτύλιοι δύο καρβολινόνης που περιέχονται στο μόριο Primidone. Η αλκοόλη μπορεί να συνεχίσει να συμμετέχει στην επόμενη αντίδραση ως νέο αντιδραστήριο.
Το δεύτερο στάδιο καταλύεται από πενταχλωριούχο φώσφορο, έτσι ώστε να σχηματίζεται ένα νέο ενδιάμεσο. Στη μοριακή δομή αυτού του ενδιάμεσου, ένα άτομο οξυγόνου μοιράζεται μεταξύ του δακτυλίου -καρβολινόνης και της ομάδας κουμενόνης, σχηματίζοντας έναν δακτύλιο. Αυτός ο δακτύλιος είναι ο πρόδρομος της αντίδρασης στο βήμα 3.
Το τρίτο βήμα είναι η σύνθεση του Primidone. Σε αυτό το στάδιο, υδροξείδιο του νατρίου ή υδροξείδιο του καλίου χρησιμοποιείται για την κατάλυση μιας δεύτερης αντίδρασης συμπύκνωσης για να σχηματιστεί Primidone από το παραπάνω ενδιάμεσο. Κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας, το ενδιάμεσο υφίσταται μια αντίδραση ενδοκυκλικής συμπύκνωσης, ολοκληρώνοντας έτσι τη σύνθεση της Primidone.
Γενικά, η μέθοδος σύνθεσης -καρβολινόνης είναι μια κοινή μέθοδος σύνθεσης της Primidone, η οποία χρησιμοποιεί με επιτυχία διάφορες αντιδράσεις όπως συμπύκνωση Claisen, αντίδραση Knoevenagel και ενδοκυκλική συμπύκνωση για να πραγματοποιήσει τη σύνθεση της Primidone.
3. Μέθοδος μεθυλεστέρα 2-μεθυλ-2-βουτενοϊκού οξέος
Αυτή η μέθοδος βασίζεται στον μεθυλεστέρα του 2-μεθυλ-2-βουτενοϊκού οξέος, παρασκευάζει την Πριμιδόνη με αντίδραση και τα βήματα είναι τα εξής:
(1) Θερμάνετε τον μεθυλεστέρα του 2-μεθυλ-2-βουτενοϊκού οξέος και την ουρία σε απόλυτη αιθανόλη για να δημιουργήσετε το ενδιάμεσο Primidone.
(2) Προσθέστε υδροξείδιο του νατρίου στο προκύπτον ενδιάμεσο και εκτελέστε υδρόλυση για να δημιουργήσετε Primidone.
3.1. Η συνθετική οδός του μεθυλεστέρα του 2-μεθυλ-2-βουτενοϊκού οξέος είναι η εξής:
(1) Αντίδραση ισοπρενίου και μυρμηκικού οξέος για να ληφθεί 3-μεθυλοφουραν-2-καρβοξυλικό οξύ.
(2) Αντίδραση 3-μυρμηκικού ισοπεντενίου και τριμεθυλαλουμίνας σε υψηλή θερμοκρασία για τη δημιουργία λειτουργικής υδροξυπυριδίνης (4-υδροξυ-2-μεθυλοπυριδίνης).
(3) Παρουσία υδροξειδίου του νατρίου, προσθέστε διμεθυλφωσφορώδες άλας (φωσφορώδες διαιθυλεστέρα) για να αντιδράσει με λειτουργική υδροξυπυριδίνη υπό την κατάλυση πολυαμιδίου για να δημιουργηθεί μεθυλεστέρας 2-μεθυλ-2-βουτενοϊκού οξέος (Αιθύλιο {{3} } μεθυλ-2-βουτενοϊκός).
Στα παραπάνω βήματα, το πρώτο βήμα είναι πρώτα να αντιδράσουμε το ισοπρένιο με το μυρμηκικό οξύ για να ληφθεί 3-μυρμηκικό ισοπεντένιο και στη συνέχεια μέσω δύο σταδίων αναγωγής και όξινης κατάλυσης για να ληφθεί τελικά μια λειτουργική ένωση πυριδίνης. Μεταξύ αυτών, το στάδιο αναγωγής θα μετατρέψει την εισαγόμενη καρβοξυλική ομάδα σε μια ομάδα αλκοόλης. το στάδιο όξινης κατάλυσης μπορεί να κάνει την υδροξυλομάδα στον δακτύλιο να αφυδατωθεί και να εξαλειφθεί ενώ σχηματίζεται η ένωση πυριδίνης. Το 3ο βήμα είναι τότε το βασικό βήμα της αντίδρασης του μεθυλεστέρα του 2-μεθυλ-2-βουτενοϊκού οξέος.
3. 2. Η διαδικασία σύνθεσης του Primidone είναι η εξής:
(1) Ο 2-μεθυλ-2-βουτενοϊκός μεθυλεστέρας και η βενζαλδεΰδη υφίστανται αντίδραση συμπύκνωσης Claisen για τη δημιουργία -βενζυλιδενο- -βουτυρογαλακτικού.
(2) Παρουσία υδροξειδίου του νατρίου, το -βενζυλιδενο- -βουτυρογαλακτικό υφίσταται αντίδραση λακτονοποίησης για να δημιουργήσει 4-βενζοϋλοξυ-4-βενζυλιδενοκυκλοεξανοδιόνη.
(3) Αντιδράστε 4-βενζοϋλοξυ-4-βενζυλιδενοκυκλοεξανοδιόνη και ισομενθυλιδενο πιπεριδίνη παρουσία πενταφθοριούχου φωσφόρου για να δημιουργήσετε πριμιδόνη.
Στα παραπάνω βήματα, το πρώτο βήμα είναι η παραγωγή -βενζυλιδενο- -βουτυρογαλακτικού μέσω της αντίδρασης συμπύκνωσης Claisen του μεθυλεστέρα του 2-μεθυλ-2-βουτενοϊκού οξέος και της βενζαλδεΰδης. Αυτή η αντίδραση χρειάζεται να διεξαχθεί παρουσία υδροξειδίου του νατρίου και το προϊόν της αντίδρασης μπορεί περαιτέρω να λακτονοποιηθεί.
Στο δεύτερο βήμα, το -βενζυλιδενο- -βουτυρογαλακτικό υφίσταται αντίδραση λακτονοποίησης για να δημιουργήσει 4-βενζοϋλοξυ-4-βενζυλιδενοκυκλοεξανοδιόνη. Αυτή η αντίδραση επιτυγχάνεται με την εξάλειψη του μορίου της αλκοόλης και ένα άλλο αποτέλεσμα του υδροξειδίου του νατρίου είναι η αποκαρβοξυλίωση του τμήματος βουτυρογαλακτικού οξέος σε -βενζυλιδενο- -βουτυρογαλακτικό. Το τελικό προϊόν είναι 4-βενζοϋλοξυ-4-βενζυλιδενοκυκλοεξανοδιόνη. Η δομή του περιέχει τους πρόδρομους δακτυλίους δύο καρβολινόνης.
Στο βήμα 3, οι βασικές πρώτες ύλες του Primidone: 4-βενζοϋλοξυ-4-βενζυλιδενοκυκλοεξανοδιόνη και ισομενθυλιδενοεπιπεριδίνη αντιδρούν με την κατάλυση πενταφθοριούχου φωσφόρου για να παραχθεί Primidone. Σε αυτή τη διαδικασία αντίδρασης, η ισομεθυλιδενοπιπεριδίνη παίζει σημαντικό ρόλο στην προώθηση της αντίδρασης ενδοκυκλικής συμπύκνωσης μεταξύ των δύο αντιδρώντων. Η πριμιδόνη συντίθεται μέσω αυτού του σταδίου.
Σε γενικές γραμμές, η συνθετική μέθοδος του μεθυλεστέρα του 2-μεθυλ-2-βουτενοϊκού οξέος είναι μία από τις σημαντικές συνθετικές μεθόδους του Primidone. Η μέθοδος πραγματοποιεί τη σύνθεση της Primidone μέσω διαφόρων αντιδράσεων όπως συμπύκνωση Claisen, αντίδραση λακτονοποίησης και κατάλυση πενταφθοριούχου φωσφόρου. Οι πρώτες ύλες που απαιτούνται από τη μέθοδο είναι εύκολο να αποκτηθούν και να λειτουργήσουν εύκολα και είναι μια από τις σημαντικές μεθόδους για τη μεγάλης κλίμακας βιομηχανική παραγωγή του Primidone.
4. Μέθοδος που καταλύεται με οξύ:
Η μέθοδος είναι να πραγματοποιηθεί όξινη κατάλυση σε -καρβολινόνη και οξικό οξύ για να ληφθεί Primidone. Προχωρήστε ως εξής:
(1) Προσθέστε -καρβολινόνη σε οξικό οξύ, προσθέστε όξινο καταλύτη και αναδεύστε μέχρι να διαλυθεί πλήρως.
(2) Προσθέστε ανθρακικό νάτριο στο σύστημα αντίδρασης και συνεχίστε την ανάδευση.
(3) Το σύστημα αντίδρασης διαχωρίστηκε, το στερεό διηθήθηκε και οι κρύσταλλοι Primidone εκχυλίστηκαν με αιθέρα.
Αυτή η μέθοδος είναι απλή στη λειτουργία και δεν χρειάζεται να χρησιμοποιηθεί υδρόλυση υδροξειδίου του νατρίου, αλλά η απόδοση είναι χαμηλή και δεν είναι κατάλληλη για παραγωγή μεγάλης κλίμακας.
Τα συγκεκριμένα βήματα της μεθόδου που καταλύεται με οξύ Primidone είναι τα εξής:
Το πρώτο βήμα: προετοιμασία 2-φαινυλ-2-βουτενοϊκού μεθυλεστέρα.
Η συνθετική οδός του μεθυλεστέρα του 2-φαινυλ-2-βουτενοϊκού οξέος είναι η εξής:
(1) Το trans-πενταδιενοϊκό οξύ και ο βινυλομεθυλαιθέρας υφίστανται αντίδραση συμπύκνωσης Claisen για τη δημιουργία μεθυλεστέρα 2-μεθυλ-2-βουτενοϊκού οξέος.
(2) Παρουσία υδροξειδίου του νατρίου, ο μεθυλεστέρας του 2-μεθυλ-2-βουτενοϊκού οξέος και η βενζαλδεΰδη υφίστανται αντίδραση συμπύκνωσης Claisen για τη δημιουργία μεθυλεστέρα 2-φαινυλ-2-βουτενοϊκού οξέος.
Η αντίδραση συμπύκνωσης Claisen είναι μια κατηγορία αντιδράσεων που συνδέουν δύο μόρια που περιέχουν ενεργές ομάδες μεθυλενίου μέσω του σχηματισμού δεσμών άνθρακα-άνθρακα. Αυτή η αντίδραση είναι ένα από τα βασικά στάδια στη σύνθεση της Primidone.
Το δεύτερο βήμα: σύνθεση Primidone.
Η σύνθεση του Primidone απαιτεί δύο αντιδράσεις που καταλύονται από οξύ. Τα συγκεκριμένα βήματα είναι τα εξής:
(1) Πρώτον, σε ένα περιβάλλον που περιέχει έναν καταλύτη (όπως τετραϋδροφουράνιο ή αιθανόλη), ο μεθυλεστέρας του 2-φαινυλ-2-βουτενοϊκού οξέος και η βενζαλδεΰδη υποβάλλονται σε μια αντίδραση που καταλύεται από οξύ για τη δημιουργία {{4} }(4-βενζοϋλοξυ βενζυλ)-2-μεθυλεστέρας βουτενοϊκού οξέος. Αυτή η αντίδραση έχει ως αποτέλεσμα μια καταλυόμενη από οξύ συμπύκνωση της καρβονυλικής ομάδας της βενζαλδεΰδης με την υδροξυλομάδα του 2-φαινυλ-2-βουτενοϊκού μεθυλεστέρα για να σχηματιστεί το τμήμα 4-βενζοϋλοξυβενζυλικής αλκοόλης.
(2) Παρουσία του ίδιου καταλύτη, εκτελέστε μια καταλυόμενη με οξύ αντίδραση μεταξύ του προϊόντος αντίδρασης του προηγούμενου σταδίου και του διμεθυλοφορμαμιδίου για να λάβετε Primidone. Αυτή η αντίδραση θα κάνει την 4-βενζοϋλοξυβενζυλική αλκοόλη μέρος του προϊόντος αντίδρασης του προηγούμενου σταδίου να συνδυαστεί με διφορμαμίδιο για να σχηματίσει μια δομή δύο δακτυλίων καρβολινόνης.
Ο μηχανισμός αντίδρασης της μεθόδου που καταλύεται με οξύ Primidone είναι ο ακόλουθος:
Πρώτον, ο μεθυλεστέρας του 2-φαινυλ-2-βουτενοϊκού οξέος και η βενζαλδεΰδη υφίστανται μια καταλυόμενη από οξύ αντίδραση συμπύκνωσης Claisen για να δημιουργήσουν 2-(4-βενζοϋλοξυβενζυλ)-2-μεθυλικό βουτενοϊκό οξύ αστήρ. Κατά τη διάρκεια της αντίδρασης, το καρβονυλικό μέρος της βενζαλδεΰδης και το υδροξυλικό τμήμα του μεθυλεστέρα του 2-φαινυλ-2-βουτενοϊκού οξέος σχηματίζουν ένα προϊόν προσθήκης στον πενταμελή δακτύλιο και ταυτόχρονα δημιουργούν 1,{10 }}προϊόν αφυδάτωσης, δηλαδή κετόλη.
Στη συνέχεια, ο μεθυλεστέρας του 2-(4-βενζοϋλοξυβενζυλ)-2-βουτενοϊκού οξέος και το διφορμαμίδιο αντιδρούν υπό όξινη κατάλυση για να σχηματίσουν πριμιδόνη. Τα βήματα της αντίδρασης του σκυροδέματος είναι τα εξής:
(1) Το άτομο υδρογόνου της κετονικής αλκοόλης σχηματίζει δεσμό υδρογόνου με το OH^- στον καταλύτη (όπως τετραϋδροφουράνιο ή αιθανόλη), έτσι ώστε το καρβονύλιο και άλλα μέρη να μεταφέρονται προς τα έξω, καθιστώντας το μια καλή αποχωρούσα ομάδα.
(2) Σε αυτή τη βάση, η κετονική αλκοόλη συμπυκνώνεται για να σχηματίσει έναν διμελή δακτύλιο και στη συνέχεια λαμβάνει χώρα μια πυρηνόφιλη αντίδραση προσθήκης για την παραγωγή του προδρόμου της πριμιδόνης 3-(4-βενζοϋλοξυβενζυλ){{4} }υδροξυ-2,5 - διμεθυλ- -καρβολινόνη.
(3) Στο τελευταίο στάδιο, η αντίδραση αφυδάτωσης του δακτυλίου εμφανίζεται ξανά στο πρόδρομο μόριο της Primidone για τη δημιουργία του τελικού προϊόντος Primidone.
Συνολικά, στην καταλυόμενη από οξύ σύνθεση της Primidone, πραγματοποιούνται διαδοχικά δύο συμπυκνώσεις Claisen, συνδυάζοντας έτσι τη βενζαλδεΰδη και τον 2-φαινυλ-2-βουτενοϊκό μεθυλεστέρα για να σχηματιστεί ο μοριακός πρόδρομος της Primidone. Αυτή η διαδικασία απαιτεί όξινη κατάλυση για την προώθηση της αντίδρασης. Μέσω αυτής της μεθόδου, το Primidone μπορεί να ληφθεί αποτελεσματικά και απλά, και είναι μια ευρέως χρησιμοποιούμενη συνθετική μέθοδος.
Εν ολίγοις, οι κύριες μέθοδοι για τη σύνθεση Primidone είναι η μέθοδος -καρβολινόνης, η μέθοδος του μεθυλεστέρα 2-μεθυλ-2-βουτενοϊκού οξέος, η μέθοδος που καταλύεται με οξύ κ.λπ., μεταξύ των οποίων η μέθοδος -καρβολινόνης είναι η πιο σημαντική και συνηθισμένη μεταχειρισμένος. Με την ανάπτυξη της τεχνολογίας, οι ερευνητές διερευνούν και βελτιώνουν συνεχώς τη μέθοδο σύνθεσης του Primidone προκειμένου να αυξήσουν την απόδοση, να μειώσουν το κόστος και να παρέχουν καλύτερες επιλογές φαρμάκων για κλινική θεραπεία.