Υδροχλωρική Επινεφρίνηείναι μια λευκή κρυσταλλική σκόνη. Η εμφάνισή του μπορεί να κριθεί παρατηρώντας το χρώμα, το σχήμα και το μέγεθός του. Η εμφάνιση του DL-ADRENALINE HYDROCHLORIDE είναι αποτέλεσμα παραγόντων όπως η καθαρότητα, ο τρόπος παρασκευής και η αποθήκευση. Διαλυτό στο νερό, μπορεί να σχηματίσει ένα διαυγές διάλυμα. Είναι επίσης διαλυτό σε ορισμένους οργανικούς διαλύτες όπως η μεθανόλη και το χλωροφόρμιο. Η διαλυτότητά του σχετίζεται με τη θερμοκρασία και την τιμή του pH. Ο δείκτης διάθλασης είναι 1,57. Ο δείκτης διάθλασης είναι ο βαθμός στον οποίο το φως εκτρέπεται όταν ταξιδεύει από τον αέρα σε ένα υλικό. Η μέτρηση του δείκτη διάθλασης μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τον προσδιορισμό της καθαρότητας και της δομής των ουσιών. είναι μια σημαντική ένωση που χρησιμοποιείται στη βιολογική, ιατρική και χημική έρευνα. Το φάρμακο αυτού του τελικού προϊόντος χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία ασθενειών του καρδιαγγειακού συστήματος, στη θεραπεία του άσθματος, στην τοπική αναισθησία και σε άλλες μεθόδους θεραπείας. Ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι αυτό το προϊόν είναι ένα πρωτογενές χημικό προϊόν και χρησιμοποιείται μόνο για σκοπούς επιστημονικής έρευνας.
Αυτό το άρθρο θα συζητήσει διάφορες συνθετικές μεθόδους υδροχλωρικής DL-επινεφρίνης:
1. Μέθοδος σύνθεσης υδροχλωρικής νοραδρεναλίνης σε αδρεναλίνη σε DL-επινεφρίνη:
Αυτή η μέθοδος σύνθεσης πρέπει να ξεκινά από τη νοραδρεναλίνη και μέσω μιας ενδιάμεσης ένωσης (4-Μεθοξυφαινυλακετόνης), υπό την κατάλυση των προσθέτων τροφίμων, δύο αντιδράσεις μετατρέπουν τη νοραδρεναλίνη σε αδρεναλίνη. Η αδρεναλίνη στη συνέχεια υποβάλλεται σε αλκυλίωση και αποπροστασία N-Boc με προστασία της ομάδας ΟΗ για να δώσει υδροχλωρική DL-αδρεναλίνη.
1.1. Σύνθεση νοραδρεναλίνης σε αδρεναλίνη:
Η νοραδρεναλίνη είναι ένας σημαντικός νευροδιαβιβαστής και η συνθετική της οδός στο ανθρώπινο σώμα είναι κυρίως μέσω της δράσης της ντοπαμίνης-υδροξυλάσης για να καταλύσει τη μετατροπή της ντοπαμίνης. Τα ιόντα χαλκού στη ντοπαμίνη-υδροξυλάση παίζουν σημαντικό καταλυτικό ρόλο σε αυτή την αντίδραση. Κατά τη διάρκεια αυτής της αντίδρασης, η ντοπαμίνη οξειδώνεται σε ντοπαϊκό οξύ υπό την κατάλυση της καρβοξυλάσης και στη συνέχεια μετατρέπεται σε νοραδρεναλίνη υπό την κατάλυση της ντοπαμίνης-υδροξυλάσης.
Η δομή της νοραδρεναλίνης είναι πολύ παρόμοια με αυτή της αδρεναλίνης, εκτός από το ότι υπάρχει μια επιπλέον υδροξυλομάδα στη μοριακή δομή. Επομένως, με βάση τη νοραδρεναλίνη, η αδρεναλίνη μπορεί να ληφθεί μόνο με οξείδωση ατόμων υδρογόνου σε ομάδες υδροξυλίου μέσω ενζυματικών αντιδράσεων.
1.2. Σύνθεση αδρεναλίνης σε υδροχλωρική DL-επινεφρίνη
Η αδρεναλίνη είναι μια ένωση με σημαντικές φαρμακολογικές δράσεις, γι' αυτό και έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως στον τομέα της σύγχρονης ιατρικής. Ωστόσο, και τα δύο χειρόμορφα κέντρα στην Αδρεναλίνη είναι ασύμμετρα, επομένως έχει δύο ισομερή, δηλαδή αριστερόχειρες και δεξιόχειρες. Επιπλέον, οι φαρμακολογικές δράσεις αυτών των δύο ισομερών είναι αρκετά διαφορετικές. Επομένως, θα πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή στον έλεγχο της χειρόμορφης επιλεκτικότητας κατά την παρασκευή της αδρεναλίνης.
Τα συνθετικά στάδια της υδροχλωρικής DL-επινεφρίνης είναι τα εξής:
(1) Οξείδωση της αδρεναλίνης σε DL-επινεφρίνη από Ν-υδροξυηλεκτριμίδιο ως οξειδωτικό παράγοντα:
Κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας, η DL-επινεφρίνη προστέθηκε πρώτα σε Ν-υδροξυηλεκτριμίδιο διαλυμένο σε ακετόνη, αναδεύτηκε αργά και θερμάνθηκε σε 62-64 βαθμό κατά τη διάρκεια της προσθήκης και οι συνθήκες αντίδρασης διατηρήθηκαν για 4 ώρες. Μετά την ολοκλήρωση της αντίδρασης, το διάλυμα της αντίδρασης ψύχθηκε σε θερμοκρασία δωματίου, το παραγόμενο αμινοξύ διηθήθηκε και η παραγόμενη υδροχλωρική DL-επινεφρίνη διαχωρίστηκε από το διάλυμα της αντίδρασης με πυκνό ΗΟΙ.
(2) Καθαρισμός υδροχλωρικής DL-επινεφρίνης:
Με την προσθήκη ενός μικτού διαλύματος ανύδρου υδροχλωρικού οξέος και αιθανόλης στο προϊόν αντίδρασης, η υδροχλωρική DL-αδρεναλίνη καθαρίζεται για να ληφθούν κρύσταλλοι της υδροχλωρικής DL-αδρεναλίνης.
Συνοπτικά, η σύνθεση της υδροχλωρικής επινεφρίνης βασικά χωρίζεται σε δύο στάδια, το πρώτο είναι η οξείδωση της νοραδρεναλίνης σε αδρεναλίνη και στη συνέχεια η οξείδωση της αδρεναλίνης σε υδροχλωρική DL-επινεφρίνη. Προκειμένου να ληφθεί υψηλής καθαρότητας υδροχλωρική DL-επινεφρίνη, απαιτούνται πολλαπλά στάδια διαχωρισμού και καθαρισμού.
2. Η πυροκατεχόλη είναι η συνθετική μέθοδος της πρώτης ύλης:
Η σύνθεση Carandiz είναι μια κοινή μέθοδος για την παρασκευή υδροχλωρικής DL-επινεφρίνης χρησιμοποιώντας πυροκατεχόλη ως πρώτη ύλη. Τα βήματα της μεθόδου είναι: υδρόλυση Πυροκατεχόλης με FeCl3 σε Υδροκινόνη και στη συνέχεια διεξαγωγή αντίδρασης συμπύκνωσης Υδροκινόνης και Γλυοξυλικού οξέος για τη δημιουργία DL-αδρεναλίνης κετάλης. Η κετάλη ανάγεται σε DL-επινεφρίνη και στη συνέχεια οξινίζεται με HCl για να συντεθεί υδροχλωρική DL-επινεφρίνη.
Μέρος 1: Σύνθεση Πυροκατεχόλης
Βήμα 1: Οξείδωση ρεσορκινόλης σε βενζοκινόνη
1000 mL νερού προστέθηκε στην τρίλαιμη φιάλη και στη συνέχεια προστέθηκαν 0,05 mol CuSO4. Προσθέστε αργά 1 mol NaOH σε pH 8 ενώ ανακατεύετε. Στη συνέχεια, 0,25 mol ρεσορκινόλης προστέθηκαν στη φιάλη και αναδεύτηκαν, στη συνέχεια θερμάνθηκαν στους 80 βαθμούς. Προσθέστε 0,05 mol CuSO4 σε παρτίδες 3 φορές και συνεχίστε τη θέρμανση και την ανάδευση. Κατά τη διάρκεια της αντίδρασης, παρατηρήθηκε ένα κίτρινο-καφέ κροκιδωτικό ίζημα. Αφού ολοκληρώθηκε η αντίδραση, το στερεό διηθήθηκε και πλύθηκε, στη συνέχεια ξηράνθηκε και κονιοποιήθηκε σε σκόνη.
Βήμα 2: Αναγωγή της βενζοκινόνης σε Πυροκατεχόλη
1000 mL νερού προστέθηκε στην τρίλαιμη φιάλη, στη συνέχεια προστέθηκαν 0,5 mol NaBH4 και το διάλυμα αναδεύτηκε για 30 λεπτά. Κατά την ανάδευση, προστέθηκαν αργά 0,25 mol βενζοκινόνης. Καθώς προχωρούσε η προσθήκη, παρατηρήθηκαν αλλαγές στην κινητική της αντίδρασης και στο χρώμα. Όταν το διάλυμα της αντίδρασης έδειξε ένα εμφανές καφέ-κόκκινο χρώμα, η τιμή του pH ρυθμίστηκε σε 4-5 με 1 mol HCl. Στη συνέχεια, το προϊόν διηθείται και πλένεται, και ξηραίνεται για να ληφθεί πυροκατεχόλη.
Μέρος 2: Σύνθεση Υδροχλωρικής Επινεφρίνης
Βήμα 1: Μετατροπή πυροκατεχόλης σε 3,4-διυδροξυφαινυλαιθανόλη
Η αντίδραση χρησιμοποίησε την αντίδραση Cannizzaro. Διαλύουμε την υπολογιζόμενη ποσότητα Πυροκατεχόλης σε 500 mL νερού, προσθέτουμε αργά 1,2 mol φορμαλδεΰδης και τέλος προσθέτουμε 1 mol NaOH. Ανακατεύουμε και θερμαίνουμε στους 90 βαθμούς και παρατηρούμε την αλλαγή χρώματος του δείγματος. Μετά την ολοκλήρωση της αντίδρασης, το αντιδρόν ψύχθηκε και διηθήθηκε, και στη συνέχεια το διάλυμα ρυθμίστηκε σε ρΗ 6-7. Στη συνέχεια ανακρυσταλλώστε με αιθανόλη για να λάβετε 3,4-διυδροξυφαινυλαιθανόλη.
Βήμα 2: Μετατροπή 3,4-διυδροξυφαινυλαιθανόλης σε υδροχλωρική επινεφρίνη
Πρώτα, διαλύστε 1 mol 3,4-διυδροξυφαινυλαιθανόλης σε 1000 ml νερού και στη συνέχεια προσθέστε μια κατάλληλη ποσότητα NaOH για να γίνει αλκαλικό. Το θερμαίνουμε στους 60 βαθμούς και ανακατεύουμε, στη συνέχεια προσθέτουμε αργά μια κατάλληλη ποσότητα I2 και παρατηρούμε την αλλαγή χρώματος του διαλύματος αντίδρασης κατά τη διάρκεια της αντίδρασης. Όταν τελειώσει η αντίδραση, θερμαίνεται στους 90 βαθμούς και προστίθεται HCl για να ρυθμιστεί στην οξύτητα (pH≈4), και στη συνέχεια ανακρυσταλλώνεται με αιθανόλη για να ληφθεί υδροχλωρική επινεφρίνη.
Σε αυτό το σημείο, έχουμε παρασκευάσει με επιτυχία την υδροχλωρική επινεφρίνη. Ο καθαρισμός, ο προσδιορισμός των φυσικών και χημικών ιδιοτήτων του και η σύγκριση με τη γνωστή υδροχλωρική επινεφρίνη μπορεί να διασφαλίσει ότι η ποιότητα του παρασκευασμένου φαρμάκου πληροί τις απαιτήσεις.
3. 2,5-Ο εστέρας του διυδροξυβενζοϊκού οξέος είναι η συνθετική μέθοδος πρώτης ύλης:
Η σύνθεση ξεκινά με 2,5-διυδροξυβενζοϊκό και το εστεροποιεί με Ac2O. Στη συνέχεια, μετατρέπεται σε υδροχλωρική DL-επινεφρίνη μέσω μιας σειράς βημάτων που περιλαμβάνουν υδροξυαλκυλίωση, αποπροστασία, ταυτομερισμό, γλουταμίνη κ.λπ. Αυτή η μέθοδος έχει μια ορισμένη απόδοση και καθαρότητα.
Η μέθοδος παρασκευής του 2,5-διυδροξυβενζοϊκού της υδροχλωρικής επινεφρίνης μπορεί γενικά να χωριστεί στα ακόλουθα βήματα:
3. 1. Εστεροποιήστε το 2,5-διυδροξυβενζοϊκό οξύ με HCl για να λάβετε οξυχλωριούχο 2,5-διυδροξυβενζοϊκό οξύ.
3. 2. Αντίδραση υδροξυχλωριούχου 2,5-διυδροξυβενζοϊκού οξέος με CDI (1,1'-καρβονυλδιιμιδαζόλιο) σε THF σχηματίζει ένα ενδιάμεσο που ενεργοποιείται από CDI.
3. 3. Αντιδράστε την επινεφρίνη με ενδιάμεσο CDI σε THF για να δημιουργήσετε 2,5-διυδροξυβενζοϊκό.
3. 4. Ο καθαρισμός του 2,5-διυδροξυβενζοϊκού μπορεί να πραγματοποιηθεί με ανακρυστάλλωση ή χρωματογραφία στήλης.
Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η επιλογή των χημικών αντιδραστηρίων, ο έλεγχος των συνθηκών λειτουργίας και άλλες λεπτομέρειες θα επηρεάσουν την επιλεκτικότητα και την απόδοση της αντίδρασης και ότι η παρασκευή 2,5-διυδροξυβενζοϊκού υδροχλωρικής επινεφρίνης πρέπει να γίνει προσεκτικά εξασφαλίζουν την απόδοση και την αποτελεσματικότητα της σύνθεσης. Ταυτόχρονα, η λειτουργία αντίδρασης που περιλαμβάνει χημικά αντιδραστήρια έχει ορισμένους κινδύνους και πρέπει να πραγματοποιηθεί σε επαγγελματικό εργαστήριο και να ληφθούν υπόψη τα απαραίτητα μέτρα ασφαλείας.
4. D, L-φαινυλαλανίνη είναι η συνθετική μέθοδος πρώτης ύλης:
Αυτή η προσέγγιση βασίζεται στην ανίχνευση της άνεσης των υπολειμμάτων D,L-φαινυλαλανίνης με φασματοσκοπία υπέρυθρου μετασχηματισμού Fourier και άλλες μεθόδους δομικού χαρακτηρισμού. Για παράδειγμα, πρώτα με εστεροποίηση της D,L-φαινυλαλανίνης στον αντίστοιχο μεθυλεστέρα και στη συνέχεια μέσω μιας σειράς αντιδράσεων αναγωγής και υδροξυλίωσης, η 6-υδροξυαδρεναλίνη μετασχηματίζεται στη δομή της DL-αδρεναλίνης. Αυτή η μέθοδος έχει τα πλεονεκτήματα της υψηλής απόδοσης και της υψηλής καθαρότητας.
Συνολικά, η υδροχλωρική DL-επινεφρίνη είναι μια πολύ σημαντική ένωση που χρησιμοποιείται ευρέως στη βιοϊατρική, φαρμακευτική και χημική έρευνα. Αρκετές συνθετικές μέθοδοι που αναφέρονται παραπάνω είναι όλες οι κύριες μέθοδοι επί του παρόντος. Κατά την επιλογή μιας συγκεκριμένης μεθόδου, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη παράγοντες όπως η σκοπιμότητα κόστους, η απόδοση, ο απαιτούμενος χρόνος και οι μέθοδοι ανίχνευσης.