Ποιος είναι ο Μηχανισμός Δράσης της Πασιρεοτίδης;

Πασιρεοτίδη είναι μια πρωτότυπη απλή σωματοστατίνη που έχει λάβει πολλή προσοχή στον τομέα της ενδοκρινολογίας λόγω των ιδιαίτερων φαρμακολογικών της ιδιοτήτων και των αναμενόμενων εφαρμογών της στη φαρμακευτική αγωγή. Λειτουργεί ως κατασκευασμένο κυκλοεξαπεπτίδιο δεσμεύοντας και ενεργοποιώντας τους υποδοχείς σωματοστατίνης (SSTRs) σε διάφορους ιστούς του σώματος. Σε αυτήν την καταχώριση ιστολογίου, θα ερευνήσουμε το σύστημα δραστηριότητας του προϊόντος, συγκρίνοντάς το με αυτό άλλων αναλόγων σωματοστατίνης και θα δούμε πώς επιτυγχάνονται οι αποκαταστατικές του επιπτώσεις με τη ρύθμιση των οδών σημαίας κατάντη και τον περιορισμό σε SSTR.

Ο περιορισμός και η ενεργοποίηση του υποδοχέα σωματοστατίνης (SSTR) είναι το βασικό σύστημα δράσης της πασιρεοτίδης. Οι SSTR είναι υποδοχείς συζευγμένοι με πρωτεΐνη G (GPCRs) που κυκλοφορούν ευρέως σε διάφορους ιστούς, συμπεριλαμβανομένου του προστατευμένου πλαισίου, του παγκρέατος, της γαστρεντερικής παρτίδας και του οργάνου της υπόφυσης. Οι πέντε υποτύποι των SSTR είναι SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 και SSTR5. Υπάρχει μια ξεχωριστή φυσιολογική ικανότητα και μεταφορά ιστού για κάθε έναν από αυτούς τους υποτύπους.

Η πασιρεοτίδη έχει περιοχές ισχύος για το a για τους SSTR 1, 2, 3 και 5. Επιπλέον, έχει πολλές ιδιότητες που περιορίζουν. Η οπτρεοτίδη και η λανρεοτίδη, δύο επιπλέον ανάλογα σωματοστατίνης, σε πολύ βασικό επίπεδο συνδέονται με το SSTR2. Αποδεκτό είναι εξαιρετικά πειστικό στη διαχείριση συγκεκριμένων νευροενδοκρινικών καταστάσεων όπως η νόσος του Cushing και η ακρομεγαλία λόγω του εκτεταμένου προφίλ περιορισμού των υποδοχέων του.

Όταν το προϊόν συνδέεται με SSTRs, αλλάζει την ποικιλία του υποδοχέα, υποστηρίζοντας τις σχετικές πρωτεΐνες G, ειδικά την οικογένεια Gi/o, η οποία είναι αδύναμη στο δηλητήριο του κοκκύτη. Το συνθετικό που κινδυνεύει για τη βελτίωση του κυκλικού AMP (cAMP), μια βασική δεύτερη αποστολή που εμπλέκεται με διαφορετικές κυτταρικές διεργασίες, ελέγχεται όταν ξεκινούν οι πρωτεΐνες Gi/o.

Η μείωση της πασιρεοτίδης στα επίπεδα cAMP επηρεάζει σε μεγάλο βαθμό την εκροή ουσίας νευροενδοκρινών κυττάρων και πεπτιδίων. Η εκπομπή αδρενοκορτικοτροπικής χημικής ουσίας (ACTH) από τα κορτικοτροφικά κύτταρα της υπόφυσης, η οποία είναι η κύρια αιτία της υπερπαραγωγής κορτιζόλης της νόσου του Cushing, στην πραγματικότητα μειώνεται από το προϊόν. Παρόμοια με τον τρόπο με τον οποίο ρυθμίζει την εκροή της αυξητικής ορμόνης (GH) και του αυξητικού παράγοντα που μοιάζει με ινσουλίνη (IGF-1) στα σωματοτροφικά κύτταρα, τα οποία είναι απορυθμισμένα στην ακρομεγαλία, δεσμεύεται με τα SSTR2, SSTR3 και SSTR5.

Ο περιορισμός του προϊόντος σε SSTR μπορεί ενδεχομένως να ρυθμίσει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων, την απόπτωση και την απελευθέρωση ουσίας. Έχει αποδειχθεί ότι σταματά την αύξηση διαφορετικών κυττάρων προόδου, συμπεριλαμβανομένων εκείνων από νευροενδοκρινικούς καρκίνους, παθήσεις του θώρακα και του προστάτη, τις νευροενδοκρινικές επιβλαβείς εξελίξεις και τα αδενώματα της υπόφυσης. Αυτή η αντιπολλαπλασιαστική επίδραση πιστεύεται ότι προκαλείται από την αναγνώριση των οδών σύλληψης και απόπτωσης του κυτταρικού κύκλου καθώς και από τον περιορισμό των οδών που προέρχονται από παράγοντες προόδου όπως η πρωτεϊνική κινάση (MAPK) και η φωσφατιδυλινοσιτόλη 3-κινάση (PI3K) .

Επιπλέον, έχει αποδειχθεί ότι η αναστολή των SSTR από την Πασιρεοτίδη έχει ανοσοτροποποιητική δράση, υποδηλώνοντας ότι μπορεί να είναι πιο αποτελεσματική ως θεραπεία για ορισμένες καταστάσεις. Ένα ευρύ φάσμα ασφαλών κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των μονοκυττάρων, των λεμφοκυττάρων και των μακροφάγων, εκφράζουν SSTRs. Μπορεί να εκκινήσει SSTRs, τα οποία μπορούν να τροποποιήσουν την ικανότητα των ανθεκτικών κυττάρων και να καλύψουν τη δημιουργία βλαβερών κυτοκινών.

Συμπερασματικά,ΠασιρεοτίδηΟι ευεργετικές επιδράσεις του οφείλονται κυρίως στην ικανότητά του να δεσμεύεται με υποδοχείς σωματοστατίνης, ιδιαίτερα SSTR1, SSTR2, SSTR3 και SSTR5, μέσω ποικίλων μηχανισμών, όπως η ανοσορύθμιση, η αναστολή χημικών εκπομπών, η απόπτωση και η τροποποίηση της ανάπτυξης. Ως αποτέλεσμα του ευρέος προφίλ περιορισμού των υποδοχέων, είναι πιο βιώσιμο στη θεραπεία μερικών νευροενδοκρινικών προβλημάτων. Με αυτόν τον τρόπο, μπορεί να είναι χρήσιμο σε διαφορετικές διάφορες καταστάσεις στις οποίες οι SSTRs είναι κλειδωμένοι με την παθογένεια της νόσου.

Όταν η πασιρεοτίδη συνδέεται με τους υποδοχείς σωματοστατίνης (SSTRs), συμβαίνει μια εξέλιξη των επακόλουθων περιπτώσεων επισήμανσης, οι οποίες τελικά παρεμβαίνουν στις επανορθωτικές επιπτώσεις του φαρμάκου. Υπάρχουν διάφοροι ενδοκυτταρικοί ταχυμεταφορείς, κινάσες και παράγοντες εγγραφής που εμπλέκονται σε αυτές τις διαφορετικές και πολύπλοκες οδούς σημαίας. Θα εξετάσουμε τις βασικές οδούς σηματοδότησης της Πασιρεοτίδης και τις επιπτώσεις τους στον μηχανισμό δράσης του φαρμάκου σε αυτήν την ενότητα.

Ένας από τους κύριους διαμορφωτές σήματος που χρησιμοποιεί το προϊόν είναι η οδός κυκλικής AMP (cAMP). Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, δεσμεύεται σε SSTRs και ενεργοποιεί τις πρωτεΐνες Gi/o, μειώνοντας τα ενδοκυτταρικά επίπεδα cAMP και αναστέλλοντας την αδενυλυλοκυκλάση. Η μείωση στο cAMP επηρεάζει ουσιαστικά διαφορετικές κυτταρικές διεργασίες, συμπεριλαμβανομένης της απελευθέρωσης ουσίας, του διπλασιασμού των κυττάρων και της εκφώνησης ποιότητας.

Καταπνίγει την εκπομπή ACTH και GH σε νευροενδοκρινικά κύτταρα, για παράδειγμα, κορτικοτρόφα και σωματότροφα της υπόφυσης, παρεμποδίζοντας την επισήμανση του cAMP. Αυτό επιτυγχάνεται αλλάζοντας διάφορους κατάντη τελεστές του cAMP, όπως η κινάση πρωτεΐνης Α (ΡΚΑ) και οι εμπορικές πρωτεΐνες που ξεκινούν απευθείας από το cAMP (Epacs). Επειδή αναστέλλει το PKA και το Epacs, έχει αντίκτυπο στα πρότυπα γονιδιακής έκφρασης σε αυτά τα κύτταρα καθώς και στην καταστολή της σύνθεσης και απελευθέρωσης ορμονών.

Ένα άλλο τεράστιο μονοπάτι που άλλαξε από αυτό είναι το μονοπάτι της πρωτεϊνικής κινάσης που ωθείται από μιτογόνο (MAPK). Η οδός MAPK, ένας βασικός ρυθμιστής του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, της διαφοροποίησης και της επιβίωσης, έχει συνδεθεί με πολυάριθμες νεοπλασματικές και φλεγμονώδεις διαταραχές. Έχει αποδειχθεί ότι συνδέεται με SSTRs, αναστέλλοντας την ενεργοποίηση των κινασών Raf, MEK και ERK και άλλων συστατικών της οδού MAPK.

Σε μια ποικιλία καρκινικών κυττάρων, τα αντιπολλαπλασιαστικά και αποπτωτικά αποτελέσματα της Πασιρεοτίδης ενισχύονται από την αναστολή της οδού MAPK. Για παράδειγμα, η απόκρυψη της επισήμανσης MAPK από το προϊόν έχει αποδειχθεί ότι καταστέλλει την κίνηση του κυτταρικού κύκλου και ενεργοποιεί την απόπτωση στα αδενώματα της υπόφυσης, με αποτέλεσμα την αναστολή της ανάπτυξης και τα κλινικά αποτελέσματα. Ομοίως, η ικανότητα της Πασιρεοτίδης να επιβραδύνει την ανάπτυξη του καρκίνου και να ενισχύει την αποτελεσματικότητα άλλων εγκεκριμένων θεραπειών έχει παρεμποδιστεί από την ικανότητά της να εξισορροπεί την οδό MAPK στους νευροενδοκρινικούς καρκίνους.

Παρά τις οδούς cAMP και MAPK, ο περιορισμός της Πασιρεοτίδης σε SSTRs μπορεί με παρόμοιο τρόπο να εξισορροπήσει την οδό της κινάσης της φωσφατιδυλινοσιτόλης (PI3K). Η ενεργοποίηση του μονοπατιού PI3K - ένας επιπλέον θεμελιώδης ελεγκτής της κυτταρικής ανάπτυξης, της πέψης και της αντοχής - έχει συνδεθεί με μια ποικιλία ασθενειών και μεταβολικών ζητημάτων. Έχει αποδειχθεί ότι καταστέλλει την οδό PI3K σε μια ποικιλία τύπων κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων των νευροενδοκρινικών και καρκινικών κυττάρων της υπόφυσης.

Η ρύθμιση της οδού PI3K από το προϊόν έχει σημαντικές επιπτώσεις για τις μεταβολικές και αντικαρκινικές επιδράσεις του. Στα αδενώματα της υπόφυσης, για παράδειγμα, το κάλυμμα του PI3K που δηλώνει ότι έχει αποδειχθεί ότι επανασχεδιάζει την επάρκεια των αναστολέων mTOR, προκαλώντας πιο σημαντική συγκάλυψη της ανάπτυξης και εξαλείφοντας τα κλινικά αποτελέσματα. Η αναστολή της οδού PI3K στο πάγκρεας από το προϊόν μπορεί να έχει πρόσθετα αποτελέσματα στην πέψη της γλυκόζης και στην απελευθέρωση ινσουλίνης, αλλά οι ακριβείς παράγοντες παραμένουν ένα μυστήριο.

ΠασιρεοτίδηΗ δέσμευση του σε SSTRs μπορεί να επηρεάσει άλλες κυτταρικές διεργασίες και μονοπάτια σηματοδότησης όπως η σηματοδότηση ασβεστίου, η δραστηριότητα του διαύλου ιόντων και η κυτταροσκελετική αναδιοργάνωση. Αυτές οι διάφορες επιδράσεις συμβάλλουν στις πλειοτροπικές επιδράσεις του προϊόντος σε διάφορους ιστούς και ασθένειες.

Η ισορροπία των διάφορων διαδρομών επισήμανσης κατάντη, συμπεριλαμβανομένων των μονοπατιών cAMP, MAPK και PI3K, αποτελεί το συστατικό της δραστηριότητας του προϊόντος. Ως αποτέλεσμα της αναστολής αυτών των οδών από την Πασιρεοτίδη, προκαλείται ένας αριθμός κυτταρικών επιδράσεων, συμπεριλαμβανομένης αλλαγής του μεταβολισμού, μείωσης του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, αύξησης της απόπτωσης και μείωσης της έκκρισης ορμονών. Η χρησιμότητα της Πασιρεοτίδης και η ανάπτυξη νέων θεραπειών για νευροενδοκρινικές παθήσεις και άλλες καταστάσεις στις οποίες οι SSTR παίζουν σημαντικό ρόλο απαιτούν λεπτομερή κατανόηση της περίπλοκης σχέσης μεταξύ αυτών των μονοπατιών σημαίας και των ιστικών λειτουργιών τους.

Η πασιρεοτίδη είναι ένα από τα πολλά φάρμακα που θεωρούνται ανάλογα σωματοστατίνης. Η οκτρεοτίδη και η λανρεοτίδη είναι δύο άλλα μέλη αυτής της ομάδας. Ενώ αυτές οι θεραπείες μοιράζονται μερικές συγκρίσιμες ιδιότητες στη διάταξη δράσης τους, υπάρχουν κρίσιμες διαφοροποιήσεις που το βάζουν στο πλάι και αποτελούν τη βάση του αξιοσημείωτου υποστηρικτικού του προφίλ. Σε αυτό το τμήμα, θα αντιπαραβάλουμε το σύστημα δραστηριότητας του προϊόντος με αυτό άλλων αναλόγων σωματοστατίνης και θα συζητήσουμε τι θα μπορούσαν να σημαίνουν αυτές οι διακρίσεις για την κλινική τους εφαρμογή.

Τα περιοριστικά προφίλ υποδοχέων του προϊόντος και άλλων αναλόγων σωματοστατίνης είναι η βασική διαφοροποίηση. Η οκτρεοτίδη και η λανρεοτίδη, τα ανάλογα σωματοστατίνης πρώτης γενιάς, συνδέονται κυρίως με το SSTR2, με χαμηλότερη συγγένεια για το SSTR3 και το SSTR5. Από την άλλη πλευρά, έχει πολύ μεγαλύτερο εύρος θέσεων δέσμευσης και υψηλή συγγένεια για τα SSTR1, SSTR2, SSTR3 και SSTR5.

Η επάρκεια αποκατάστασης και το συστατικό της δραστηριότητας του προϊόντος επηρεάζονται σημαντικά από το ευρύ περιοριστικό προφίλ του υποδοχέα. Η πασιρεοτίδη, σε αντίθεση με πιο συγκεκριμένα ανάλογα σωματοστατίνης, μπορεί να ασκήσει ισχυρότερη και πιο ολοκληρωμένη ανασταλτική δράση στη χημική εκκένωση και στην ανάπτυξη καρκίνου εστιάζοντας σε διάφορους υποτύπους SSTR. Σε καταστάσεις όπως η ασθένεια του Cushing και η ακρομεγαλία, όπου διάφοροι υποτύποι SSTR σχετίζονται με την παθογένεια της ασθένειας, αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό.

Για παράδειγμα, τα κορτικοτροφικά αδενώματα στη νόσο του Cushing περιέχουν αυξημένα επίπεδα SSTR5, το οποίο στην πραγματικότητα δεν προσδιορίζεται ως οκτρεοτίδη ή λανρεοτίδη. Καταστέλλει αποτελεσματικά την έκκριση ACTH και ομαλοποιεί τα επίπεδα κορτιζόλης σε σημαντικό αριθμό ασθενών με νόσο του Cushing που είτε απέτυχαν είτε δεν μπορούν να υποβληθούν σε χειρουργική επέμβαση λόγω της υψηλής συγγένειάς του για το SSTR5. Αυτή η βελτιωμένη βιωσιμότητα έχει αποδειχθεί σε κλινικές προκαταρκτικές μελέτες, όπου το προϊόν ξεπέρασε τις επιδόσεις της ψευδούς θεραπείας και άλλων κλινικών θεραπειών όσον αφορά τα αποτελέσματα.

Τα σωματοτροφικά αδενώματα εκφράζουν επίσης πολυάριθμους υποτύπους SSTR, συμπεριλαμβανομένων των SSTR2, SSTR3 και SSTR5, στην ακρομεγαλία. Αν και η οκτρεοτίδη και η λανρεοτίδη μπορούν να μειώσουν τα επίπεδα GH και IGF-1 σε πολλά άτομα με ακρομεγαλία, υπάρχει πιθανότητα ορισμένοι να γίνουν ανθεκτικοί στη θεραπεία ή να σταματήσουν να τη λαμβάνουν όλα μαζί. Η μελέτη PAOLA υποδηλώνει ότι το ευρύτερο προφίλ δέσμευσης των υποδοχέων μπορεί να βοηθήσει αυτούς τους ασθενείς να ξεπεράσουν την αντίσταση και να βελτιώσουν τον βιοχημικό έλεγχο.

Το πιο εκτεταμένο προφίλ περιορισμού των υποδοχέων της Πασιρεοτίδης μπορεί επίσης να προσφέρει οφέλη όσον αφορά τις αντιπολλαπλασιαστικές και αντικαρκινικές επιπτώσεις της, παρά την καλύτερη βιωσιμότητά της στον έλεγχο της χημικής εκπομπής. Μηδενίζοντας διάφορους υποτύπους SSTR, μπορεί να προσαρμόσει σε μεγαλύτερο βαθμό τις κατάντη οδούς χαλάζι που έλκονται με βελτίωση και επιμονή κυττάρων, παρόμοια με τα μονοπάτια MAPK και PI3K. Αυτό μπορεί να έχει αντίκτυπο στο πόσο καλά μπορεί να προάγει την απόπτωση και να σταματήσει την ανάπτυξη του όγκου τόσο σε νευροενδοκρινείς όσο και σε μη νευροενδοκρινείς όγκους.

Σε κάθε περίπτωση, είναι επιτακτική ανάγκη να παρατηρηθεί ότι το μεγαλύτερο προφίλ περιορισμού του υποδοχέα του προϊόντος μπορεί παρομοίως να συνδέεται με ένα άλλο προφίλ συμπτωματικής πρόσκρουσης που ξεχωρίζει από άλλα ανάλογα σωματοστατίνης. Η πιο προφανής διαφορά είναι ο αυξημένος κίνδυνος της Πασιρεοτίδης για υπεργλυκαιμία και σακχαρώδη διαβήτη. Αυτό είναι αποδεκτό ότι είναι άμεσο αποτέλεσμα της υψηλής τάσης του προϊόντος για το SSTR5, το οποίο μεταφέρεται στα βήτα κύτταρα του παγκρέατος και αναμένει ένα τμήμα στην απελευθέρωση ινσουλίνης. Αναστέλλοντας την έκκριση ινσουλίνης, μπορεί να προκαλέσει ή να επιδεινώσει την υπεργλυκαιμία, απαιτώντας προσεκτική παρακολούθηση και διαχείριση των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Λόγω της πιο ειδικής δέσμευσής τους με το SSTR2, η οκτρεοτίδη και η λανρεοτίδη, από την άλλη πλευρά, έχουν πιο ευνοϊκό μεταβολικό προφίλ και είναι λιγότερο πιθανό να προκαλέσουν υπεργλυκαιμία. Λαμβάνοντας υπόψη τη γλυκαιμική κατάσταση μεμονωμένων ασθενών και άλλους παράγοντες κινδύνου, αυτή η διαφορά στα προφίλ επίδρασης μπορεί να διευκολύνει την επιλογή της σωματοστατίνης.

Λαμβάνοντας τα πάντα υπόψιν,ΠασιρεοτίδηΤο σύστημα δράσης του διαφέρει από αυτό των άλλων αναλόγων σωματοστατίνης βασικά λόγω της πιο εμφανούς μερικότητας του για τα περιοριστικά προφίλ των υποδοχέων SSTR1, SSTR2, SSTR3 και SSTR5. Επειδή στοχεύει ένα ευρύτερο φάσμα υποτύπων SSTR, είναι πιο αποτελεσματικό στον έλεγχο της έκκρισης ορμονών και στην αναστολή της ανάπτυξης του όγκου, ειδικά όταν εμπλέκονται πολλαπλοί υποτύποι SSTR. Σε κάθε περίπτωση, τα αναμφισβήτητα δευτερεύοντα αποτελέσματα του φαρμάκου, ειδικά το διευρυμένο στοίχημα της υπεργλυκαιμίας, επηρεάζονται επιπλέον από το πιο εκτεταμένο προφίλ περιορισμού των υποδοχέων του. Η κατανόηση αυτών των προσόντων είναι τρομερή για την επιλογή της πιο λογικής βασικής σωματοστατίνης για μεμονωμένους ασθενείς και την ενημέρωση των αποτελεσμάτων της θεραπείας, περιορίζοντας παράλληλα τα αντίθετα αποτελέσματα.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). Μια 12-μηνιαία μελέτη φάσης 3 της πασιρεοτίδης στη νόσο του Cushing. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Study Group. (2014). Πασιρεοτίδη έναντι συνεχιζόμενης θεραπείας με οκτρεοτίδη ή λανρεοτίδη σε ασθενείς με ανεπαρκώς ελεγχόμενη ακρομεγαλία (PAOLA): μια τυχαιοποιημένη δοκιμή φάσης 3. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

3. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Υποκαταστάτες υποδοχέα σωματοστατίνης και αντίσταση στη θεραπεία σε αδενώματα της υπόφυσης. Journal of Molecular Endocrinology, 52(3), R223-R240.

4. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G., & Weckbecker, G. (2002). SOM230: ένα νέο πεπτιδομιμητικό σωματοστατίνης με ευρεία δέσμευση υποδοχέα ανασταλτικού παράγοντα απελευθέρωσης σωματοτροπίνης (SRIF) και μοναδικό αντιεκκριτικό προφίλ. European Journal of Endocrinology, 146(5), 707-716.

5. Schmid, HA, & Schoeffter, P. (2004). Η λειτουργική δραστηριότητα του αναλόγου πολλαπλού συνδέτη SOM230 σε υποτύπους υποδοχέα ανθρώπινης ανασυνδυασμένης σωματοστατίνης υποστηρίζει τη χρησιμότητά του σε νευροενδοκρινείς όγκους. Neuroendocrinology, 80(Suppl. 1), 47-50.

6. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της πασιρεοτίδης μία φορά το μήνα στη νόσο του Cushing: μια κλινική δοκιμή 12 μηνών. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(1), 17-26.

7. Silverstein, JM (2016). Υπεργλυκαιμία που προκαλείται από την πασιρεοτίδη σε ασθενείς με νόσο του Cushing ή ακρομεγαλία. Pituitary, 19(5), 536-543.

8. Henry, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M., & Mudaliar, S. (2013). Υπεργλυκαιμία που σχετίζεται με πασιρεοτίδη: αποτελέσματα από μηχανιστική μελέτη σε υγιείς εθελοντές. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(8), 3446-3453.