Γιατί τα κανάλια χλωρίου είναι κεντρικά για το Afoxolaner και το Milbemycin Oxime

Όταν οι ιδιοκτήτες κατοικίδιων δίνουν στον σκύλο τους ένα μασώμενο δισκίο μία φορά το μήνα, σπάνια σκέφτονται τι συμβαίνει σε μοριακό επίπεδο. Ωστόσο η επιστήμη πίσω μασώμενα δισκία afoxolaner και milbemycin oximeείναι πραγματικά αξιοσημείωτο. Δύο δραστικά συστατικά, το καθένα από τα οποία στοχεύει σε έναν ξεχωριστό τύπο καναλιού χλωρίου, συνεργάζονται για να εξουδετερώσουν τόσο τα εξωτερικά όσο και τα εσωτερικά παράσιτα. Η κατανόηση του γιατί τα κανάλια χλωρίου διαδραματίζουν τόσο καθοριστικό ρόλο σε αυτήν τη φόρμουλα διπλής-δράσης βοηθά να εξηγηθεί όχι μόνο η αποτελεσματικότητα του προϊόντος αλλά και το ισχυρό ιστορικό ασφάλειας σε σκύλους.

Μασώμενα δισκία Afoxolaner And Milbemycin Oxime

1.Γενικές προδιαγραφές (σε απόθεμα)
(1) API (καθαρή σκόνη)
(2) Tablet
9.375+1.875mg:2-3,5kg
18.75+3.75mg: - 3,5-7,5 kg
37.5+7.5mg: - 7,5-15 kg
75+15mg: - 15-30 kg
150+30mg: - 30-60 kg
(3) Αλοιφή
2.Προσαρμογή:
Θα διαπραγματευτούμε μεμονωμένα, OEM/ODM, Χωρίς επωνυμία, μόνο για επιστημονική έρευνα.
Εσωτερικός Κωδικός: BM-2-117
Κύρια αγορά: ΗΠΑ, Αυστραλία, Βραζιλία, Ιαπωνία, Γερμανία, Ινδονησία, Ηνωμένο Βασίλειο, Νέα Ζηλανδία, Καναδάς κ.λπ.
Κατασκευαστής: BLOOM TECH Xi'an Factory

Οι πρωτεΐνες που ονομάζονται κανάλια χλωρίου βρίσκονται στις μεμβράνες των νευρικών και μυϊκών κυττάρων. Ιόντα χλωρίου με αρνητικό φορτίο ρέουν κατά μήκος της μεμβράνης όταν ανοίγουν. Αυτό αλλάζει την ηλεκτρική κατάσταση του κυττάρου. Αυτή η διαδικασία ελέγχεται αυστηρά σε ζώα που είναι κατάλληλα. Τα παράσιτα, από την άλλη πλευρά, πεθαίνουν όταν τα ιόντα χλωρίου σταματούν εσκεμμένα να ρέουν.

Αυτό ακριβώς κάνουν και οι δύο δραστικές χημικές ουσίες στα μασώμενα δισκία afoxolaner και milbemycin oxime.

Η ηλεκτρική λογική πίσω από τον έλεγχο των παρασίτων

Μια προσεκτική ηλεκτρική ισορροπία απαιτείται για κάθε νευρικό σήμα. Αυτή η ισορροπία καταρρέει όταν τα κανάλια χλωρίου πιέζονται για να ανοίξουν ή να κλείσουν. Το Afoxolaner εμποδίζει την είσοδο χλωρίου, γεγονός που κάνει τα νευρικά κύτταρα συνεχώς πολύ ενθουσιασμένα. Η οξίμη της μιλμπεμυκίνης δρα μέσω ενός εντελώς διαφορετικού τύπου υποτύπου καναλιού για να ωθήσει τα ιόντα χλωρίου στα μυϊκά κύτταρα, καθιστώντας τα μόνιμα πιο φορτισμένα. Και τα δύο αποτελέσματα σταματούν να λειτουργεί το παράσιτο, αλλά το κάνουν μέσω διαφορετικών ιοντικών διεργασιών. Ένας λόγος που το προϊόν συνδυασμού καλύπτει τόσο μεγάλο εύρος συνθηκών με μία μόνο μηνιαία δόση είναι ότι τα μέρη του συνεργάζονται καλά μεταξύ τους.

Γιατί η επιλεκτικότητα καναλιών κάνει τη διαφορά

Η επιλεκτικότητα είναι το πιο σημαντικό μέρος οποιουδήποτε ασφαλούς σχεδίου για την απαλλαγή από τα παράσιτα. Τα κανάλια χλωρίου που στοχεύουν αυτές οι δύο χημικές ουσίες είτε δεν υπάρχουν στα θηλαστικά είτε είναι κατασκευασμένα με τρόπο που τα κάνει να διαφέρουν από τα αρθρόποδα και τα σκουλήκια. Το Afoxolaner δεσμεύεται στα κανάλια χλωριούχου GABA-του καρκινοειδούς πολύ πιο ισχυρά από ό,τι συνδέεται με τον ανθρώπινο ιστό. Τα κανάλια χλωριούχου χλωριούχου-περιφραγμένου γλουταμικού είναι αυτό που ακολουθεί η οξίμη της μιλμπεμυκίνης, αλλά τα σπονδυλωτά δεν έχουν κανένα από αυτά. Αυτή η διαφορά στη βιοχημεία είναι που κάνειμασώμενα δισκία afoxolaner και milbemycin oximeαποτελεσματικό ενάντια στα σφάλματα ενώ είναι ασφαλές για σκύλους όλων των μεγεθών.

Το γάμμα-αμινοβουτυρικό οξύ, ή GABA, είναι ο κύριος νευροδιαβιβαστής που εμποδίζει άλλους νευρώνες να στέλνουν σήματα σε πολλά ζωντανά όντα. Όταν το GABA συνδέεται με τον υποδοχέα του σε ένα νευρικό κύτταρο, ανοίγει το κανάλι χλωρίου που είναι συνδεδεμένο με αυτό. Τα ιόντα χλωρίου ρέουν στη συνέχεια στο κύτταρο, καθιστώντας λιγότερο πιθανό να πυροδοτηθεί. Αυτό το σήμα που σταματά την κίνηση είναι απαραίτητο για ρυθμισμένη κίνηση και σωστή συμπεριφορά. Στα αρθρόποδα, το afoxolaner σταματά όλη αυτή τη διαδικασία σταματώντας το GABA-περιφραγμένο κανάλι χλωρίου. Δεν το ανοίγει? απλά το κρατάει κλειστό.

Blocking Inhibition: A Fatal Neurological Loop

Όταν αποκλείονται τα κανάλια GABA-, το φρένο στη δραστηριότητα των νεύρων καταργείται εντελώς. Νευρικά κύτταρα στο παράσιτο φωτιά χωρίς να σταματά. Οι ψύλλοι, τα τσιμπούρια και οι ψείρες εμφανίζουν μυϊκή υπερδιέγερση που διαρκεί για μεγάλο χρονικό διάστημα και οδηγεί γρήγορα σε παράλυση και θάνατο. Οι ψύλλοι αρχίζουν να πεθαίνουν μέσα σε λίγες ώρες αφότου ένας σκύλος παίρνει μασώμενα δισκία afoxolaner και milbemycin oxime. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η ουσία διαποτίζει γρήγορα τον νευρικό ιστό των αρθροπόδων μετά την κατάποση. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα του afoxolaner είναι 88% στους σκύλους και η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται σε δύο έως τέσσερις ώρες.

Χημεία ισοξαζολίνης και συγγένεια υποδοχέα

Το Afoxolaner είναι μια χημική ουσία που ανήκει στην κατηγορία ισοξαζολίνης. Αυτή η κατηγορία είναι γνωστή για την έντονη προτίμηση της σύνδεσης σε κανάλια χλωριούχου GABA-στα αρθρόποδα. Αυτό που κάνει το ικρίωμα ισοξαζολίνης μοναδικό είναι ότι το σχήμα του ταιριάζει καλύτερα στη θέση δέσμευσης του υποδοχέα των αρθροπόδων από ότι με τους υποδοχείς GABA στα θηλαστικά. Η χημική ουσία έχει ένα μεγάλο μαξιλάρι ασφαλείας επειδή στοχεύει επιλεκτικά ορισμένους υποδοχείς. Αυτό συμβαίνει επειδή τα νευρικά συστήματα των σπονδυλωτών και των ασπόνδυλων εξελίχθηκαν διαφορετικά με την πάροδο του χρόνου. Όταν το afoxolaner υποβάλλεται σε επεξεργασία από σκύλους με άθικτους αιματο-εγκεφαλικούς φραγμούς και αρχιτεκτονική υποδοχέα GABA θηλαστικού-, δεν έχει τα ίδια αποτελέσματα στο νευρικό τους σύστημα όπως στα παράσιτα στόχους.

Δύο ομάδες καναλιών χλωρίου, τα κανάλια που καλύπτονται από GABA-και τα κανάλια που καλύπτονται από γλουταμικό-, έχουν γίνει οι πιο χρήσιμοι στόχοι φαρμάκων για τον έλεγχο των παρασίτων. Και τα δύο ελέγχουν το δυναμικό της μεμβράνης στα νευρικά και μυϊκά κύτταρα των ασπόνδυλων. Και τα δύο δεν έχουν τις δομικές απολύσεις που βρέθηκαν στα θηλαστικά που θα καθιστούσαν τα φάρμακα λιγότερο αποτελεσματικά. Και οι δύο έχουν γρήγορες και μόνιμες επιπτώσεις σε οργανισμούς που είναι ευάλωτοι όταν βλάπτονται.

Το γεγονός ότιμασώμενα δισκία afoxolaner και milbemycin oximeΗ στόχευση και των δύο αυτών οικογενειών καναλιών την ίδια στιγμή τα κάνει καλύτερα από τις επιλογές μεμονωμένων-μηχανισμών.

Πώς η ροή ιόντων χλωρίου οδηγεί σε παράλυση των παρασίτων;

Από τη ροή των ιόντων χλωρίου έως την πλήρη παράλυση του παρασίτου ακολουθεί μια ευθεία διαδρομή μέσα στο σώμα. Στα αρθρόποδα, ο αποκλεισμός των καναλιών χλωριούχου GABA-αποκλείει την ικανότητα των κινητικών νευρώνων να επιβραδύνουν. Ως αποτέλεσμα, τα νεύρα πυροδοτούνται και ενεργοποιούνται χωρίς έλεγχο, γεγονός που κάνει τους μύες να σφίγγονται συνεχώς, κάτι που δεν είναι καλό για ελεγχόμενη κίνηση ή σίτιση. Η οξίμη μιλμπεμυκίνης ανοίγει διαύλους χλωριούχου-περιφραγμένους με γλουταμικό στα νηματώδη, τα οποία πλημμυρίζουν τα μυϊκά κύτταρα με ιόντα χλωρίου. Ενώ η μεμβράνη φορτίζεται υπερβολικά, ο μυς σταματά να συστέλλεται καθόλου και το σκουλήκι σταματά να κινείται.

Νηματώδεις Νευρομυϊκές Ενώσεις Κάτω από Μιλμπεμυκίνη Οξίμη

Υπάρχουν πολλά κανάλια χλωριούχου-περιφραγμένα με γλουταμικό στον νηματώδη φάρυγγα, που είναι το μυϊκό όργανο που τρέφεται. Η μιλμπεμυκίνη οξίμη παραλύει γρήγορα το λαιμό όταν δεσμεύεται σε αυτά τα κανάλια. Ο νηματώδης αυτοκτονεί επειδή δεν μπορεί να φάει ή να αναπαραχθεί. Η μιλμπεμυκίνη Α4, η οποία αποτελεί το 80% της οξίμης της μιλμπεμυκίνης, έχει μισή-ζωή περίπου 3,3 ημερών στο πλάσμα των σκύλων, πράγμα που σημαίνει ότι οι αποτελεσματικές ποσότητες παραμένουν υψηλές για αρκετό καιρό ώστε να πιάσουν τις προνύμφες του διροφιλαριού πριν ενηλικιωθούν.

Οι ερευνητές της αντιπαρασιτικής αντοχής γνωρίζουν εδώ και πολύ καιρό ότι η επιλεκτικότητα-πόσο αρέσει σε μια ουσία ένας υποτύπος υποδοχέα έναντι άλλων-καθορίζει τόσο την ασφάλεια όσο και τη μακροπρόθεσμη-χρησιμότητα. Δύο τύποι επιλεκτικότητας λειτουργούν με μασώμενα δισκία afoxolaner και milbemycin oxime: επιλεκτικότητα μεταξύ ξενιστή και παρασίτου και επιλεκτικότητα μεταξύ των δύο διαφορετικών οικογενειών καναλιών που στοχεύει κάθε δραστικό συστατικό.

Παρακολούθηση Αντίστασης και Μεταλλάξεις Καναλιών

Όταν οι πληθυσμοί των παρασίτων τίθενται υπό συνεχή χημική πίεση, οι υπομονάδες των καναλιών χλωρίου μπορούν να αλλάξουν με τρόπους που καθιστούν δυσκολότερη τη δέσμευση των φαρμάκων. Αυτές οι αλλαγές στους πληθυσμούς ψύλλων και κροτώνων παρακολουθούνται από συνεχείς μελέτες φαρμακοεπαγρύπνησης. Μέχρι στιγμής, υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις ότι τα μασώμενα δισκία afoxolaner και milbemycin oxime λειτουργούν καλά στο πεδίο. Ωστόσο, εξακολουθεί να είναι σημαντικό να λαμβάνετε κτηνιατρικές συμβουλές για σκύλους με γνωστές παραλλαγές γονιδίου MDR1, όπως ορισμένες ράτσες Collie, επειδή η κάθαρση της οξίμης της μιλμπεμυκίνης μπορεί να μην ακολουθεί τα τυπικά φαρμακοκινητικά προφίλ.

Επιπτώσεις για την ακρίβεια της σύνθεσης και της δοσολογίας

Η κατανόηση της βιολογίας των καναλιών χλωρίου επηρεάζει άμεσα την αρχιτεκτονική δοσολογίας.

Για σκύλους μεταξύ 2 και 3,5 κιλών, οι περιεκτικότητες των δισκίων με βάση το βάρος πέντε- κυμαίνονται από 9,375 mg αφοξολανέρης συν 1,875 mg μιλμπεμυκίνης οξίμης έως 150 mg συν 30 mg για σκύλους μεταξύ 30 και 60 kg. Αυτές οι περιεκτικότητες έχουν ρυθμιστεί ώστε να διατηρούνται οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα στο θεραπευτικό παράθυρο καθ' όλη τη διάρκεια του μηνιαίου μεσοδιαστήματος δοσολογίας. Αυτή η ακριβής δόση βασίζεται σε φαρμακοκινητική μοντελοποίηση της κινητικής κορεσμού των καναλιών χλωρίου και είναι άμεσο αποτέλεσμα μιας μελέτης που εξετάζει τον τρόπο λειτουργίας των πραγμάτων.

Στη μελέτη των φαρμάκων που σκοτώνουν τα παράσιτα, τα κανάλια χλωρίου δεν είναι απλώς μικρά μέρη. Είναι ο κύριος τρόπος με τον οποίο τόσο το afoxolaner όσο και το milbemycin oxime κάνουν τη δουλειά τους.Μασώμενα δισκία Afoxolaner και milbemycin oximeεργάζονται στοχεύοντας επιλεκτικά δύο δομικά και λειτουργικά διαφορετικές οικογένειες καναλιών. Το κάνουν αυτό με τρόπο που είναι και επιστημονικά ορθός και αξιόπιστος στην πραγματική ζωή. Κάθε μέρος αυτού του δύο-σε-μια φόρμουλα σχετίζεται με τη φυσιολογία των ιόντων χλωρίου, από τη βιοχημεία του αποκλεισμού του GABA έως τις νηματοκτόνες επιδράσεις της ενεργοποίησης των καναλιών γλουταμικού.

Η Bloomtechz παράγει φαρμακευτικά ενδιάμεσα και οργανικές ενώσεις για περισσότερα από 12 χρόνια. Χρησιμοποιούμε αυτή τη γνώση σε κάθε προϊόν που κατασκευάζουμε. Ο χώρος παραγωγής 100.000-τετραγωνικών-μέτρων είναι πιστοποιημένος με GMP και έχει πιστοποιήσεις από τον FDA των ΗΠΑ, την ΕΕ, την Ιαπωνία και την Κίνα. Αυτό σημαίνει ότι μπορείτε να είστε σίγουροι για την ποιότητα σε κάθε βήμα της διαδρομής. Είμαστε πιστοποιημένος πάροχοςμασώμενα δισκία afoxolaner και milbemycin oxime. Προσφέρουμε προσαρμογή OEM και ODM, λεπτομερή τριπλή-ανάλυση ποιότητας συνδέσμων και συνεργαζόμαστε με πελάτες στις ΗΠΑ, την Αυστραλία, την Ιαπωνία, τη Γερμανία, το Ηνωμένο Βασίλειο και άλλα μέρη. Η ομάδα μας είναι έτοιμη να σας βοηθήσει με ακριβείς τιμές, ακριβείς χρόνους παράδοσης και όλα τα έγγραφα που χρειάζεστε για μια ομαλή διαδικασία εκτελωνισμού, είτε χρειάζεστε χύμα σκόνη API, ολοκληρωμένα tablet ή προσαρμοσμένες προδιαγραφές. Στείλτε την ερώτησή σας στοsales@bloomtechz.comτώρα και μάθετε γιατί 24 από τις μεγαλύτερες εταιρείες του κόσμου εμπιστεύονται τη Bloomtechz ως επιχειρηματικό τους συνεργάτη.

1. Prichard, RK, & Geary, TG (2019). Προοπτικές για τη χρησιμότητα της μοξιδεκτίνης για τον έλεγχο των παρασιτικών νηματωδών έναντι της ανάπτυξης ανθελμινθικής αντοχής. International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance, 10, 69–83.

2. Wolstenholme, AJ (2012). Κανάλια χλωριούχου-περιφραγμένα με γλουταμικό. Journal of Biological Chemistry, 287(48), 40232-40238.

3. Ozoe, Y. (2013) . -Αμινοβουτυρικό- και γλουταμικό-περιφραγμένα κανάλια χλωρίου ως στόχοι εντομοκτόνων. Advances in Insect Physiology, 44, 211-286.

4. Hardstone, MC, & Scott, JG (2010). Είναι το Apis mellifera πιο ευαίσθητο στα εντομοκτόνα από άλλα έντομα; Pest Management Science, 66(11), 1171–1180.

5. Lifschitz, A., Virkel, G., Imperiale, F., & Lanusse, C. (2010). Φαρμακοκινητική συμπεριφορά μιλμπεμυκίνης οξίμης μετά από υποδόρια και ενδομητρική χορήγηση σε βοοειδή. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 23(4), 195–202.

6. Shoop, WL, Mrozik, Η., & Fisher, MH (1995). Δομή και δράση αβερμεκτινών και μιλμπεμυκινών στην υγεία των ζώων. Veterinary Parasitology, 59(2), 139-156.