Δισκίο Opiorphin

Η οπιορφίνη είναι ένα γραμμικό πεπτίδιο μικρού μορίου που αποτελείται από 5 αμινοξέα, με εναλλασσόμενα πολικά και υδρόφοβα υπολείμματα, που του προικίζουν με ισχυρή υδατοδιαλυτότητα, υψηλή διαπερατότητα ιστών και ισχυρή εξειδίκευση αναστολής ενζύμων. Ως ενδογενές ενεργό πεπτίδιο, κωδικοποιείται κυρίως από τα γονίδια PROL1 και hSMR3A/B και εκφράζεται σε βασικές περιοχές όπως οι σιελογόνοι αδένες (υπογνάθιος αδένας/παρωτίδα, συγκέντρωση 1-5 μ M), εγκεφαλονωτιαίο υγρό, αίμα, αγγειακό ενδοθήλιο, υποθάλαμος, όγκος, επινεφροειδής νεφρός. Είναι ο βασικός μεσολαβητής που συνδέει το νευροενδοκρινικό καρδιαγγειακό δίκτυο όγκων.

Αναστολή NEP: Το NEP είναι μια εξαρτώμενη από ιόντα ψευδάργυρο πεπτιδάση στην επιφάνεια της κυτταρικής μεμβράνης, ευρέως κατανεμημένη στο αγγειακό ενδοθήλιο, τους λείους μυς και τα κύτταρα όγκου, υπεύθυνη για την αποικοδόμηση της εγκεφαλίνης, της ουσίας P, του αγγειοδραστικού εντερικού πεπτιδίου (VIP) και του γονιδίου καλσιτονίνης (CGRP πεπτίδιο που σχετίζεται με-). Η οπιορφίνη αναστέλλει το NEP σε IC ₅ 0 33 μ M, εμποδίζοντας την αποικοδόμηση αυτών των αγγειοδραστικών πεπτιδίων και παρατείνοντας τον χρόνο ημιζωής τους (2-5 λεπτά σε πάνω από 30 λεπτά).
Αναστολή APN: Το APN είναι μέλος της οικογένειας των αμινοπεπτιδασών, που κατανέμεται στους λείους μυς των αγγείων, στα κύτταρα του ανοσοποιητικού και στα κύτταρα όγκου. Αποδομεί κατά προτίμηση τα Ν-τελικά αμινοξέα της εγκεφαλίνης, της αγγειοτενσίνης II και των χημειοκινών. Η οπιορφίνη αναστέλλει το APN με IC ₅ 0 65 μ M, σταθεροποιώντας περαιτέρω τα ενδογενή ενεργά πεπτίδια και ενισχύοντας την αγγειακή ρύθμιση και τα σήματα κατά του όγκου.

Η οπιορφίνη δεν συνδέεται άμεσα με τους υποδοχείς οπιοειδών, αλλά αντίθετα ενεργοποιεί τους μ/δ/κ - υποδοχείς οπιοειδών μέσω διπλής αναστολής NEP/APN → ενδογενούς εμπλουτισμού εγκεφαλίνης → ενεργοποίησης, ενώ ρυθμίζει μονοπάτια όπως NO, cAMP, MAPK, NF {{1}διπλού ρυθμιστικού δικτύου V, κκ. εξαρτώμενο+ανεξάρτητο από υποδοχέα», που καλύπτει τις τρεις βασικές λειτουργίες της αγγειοδιαστολής, της καταστολής του όγκου και της ανοσολογικής ρύθμισης.

Οδός που εξαρτάται από τον υποδοχέα των οπιοειδών: Η εγκεφαλίνη ενεργοποιεί συνεχώς τους υποδοχείς μ/δ - του ενδοθηλίου/λείου μυός → προάγει την απελευθέρωση ΝΟ, μειώνει το ενδοκυτταρικό Ca 2 ⁺, ενεργοποιεί τα κανάλια KATP → αγγειοδιαστολή. Ενεργοποιήστε τους υποδοχείς κάππα κυττάρων όγκου/ανοσίας → αναστέλλουν τον VEGF, μειώνουν τον πολλαπλασιασμό και ενισχύουν την ανοσία.
Μη οπιοειδές μονοπάτι: αναστέλλει άμεσα το NEP/APN → μειώνει την παραγωγή αγγειοτενσίνης II, εμποδίζει την αποικοδόμηση της χημειοκίνης, αναστέλλει την απελευθέρωση φλεγμονωδών κυτοκινών → βελτιώνει την αγγειακή αναδιαμόρφωση, αναστέλλει τη μετάσταση του όγκου και ανακουφίζει το φλεγμονώδες μικροπεριβάλλον.

Η αγγειοδιασταλτική επίδραση τουδισκίο οπιοορφίνηςείναι ιστο-ειδικό (κατά προτίμηση διασταλτικά περιφερικά/σπλαχνικά μικρά αιμοφόρα αγγεία, στεφανιαίες αρτηρίες και πνευμονικές αρτηρίες), δοσοεξαρτώμενη και μακράς-διάρκειας (2-3 ώρες), με πυρήνες μηχανισμούς που καλύπτουν τέσσερις διαστάσεις: ενδοθηλιακή εξαρτώμενη ρύθμιση της λείας μυϊκής αγγειοδιαστολής, άμεση αγγειοδιαστολή. σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης.

Ενδοθηλιακή εξαρτώμενη χαλάρωση (πυρήνας): Οπιορφίνη → αναστολή NEP/APN → εμπλουτισμός εγκεφαλίνης → ενεργοποίηση ενδοθηλιακών μ/δ - υποδοχέων οπιοειδών → ενεργοποίηση eNOS, προαγωγή σύνθεσης και απελευθέρωσης NO → διάχυση του ΝΟ σε ενεργοποίηση λείου μυϊκού ιστού → διάχυση του NO σε κυκλάση του λείου μυός → ενδοκυτταρική εκροή Ca 2+, χαλάρωση λείων μυών → αγγειοδιαστολή. Το ΝΟ αναστέλλει ταυτόχρονα τη συσσώρευση αιμοπεταλίων, τον πολλαπλασιασμό των λείων μυών, την απόπτωση του ενδοθηλίου και προστατεύει το αγγειακό ενδοθήλιο.
Άμεση χαλάρωση λείων μυών: Η οπιορφίνη αναστέλλει άμεσα τα κανάλια L-τύπου Ca ² ⁺ των λείων μυών → μειώνει την εισροή Ca 2 ⁺. Ενεργοποίηση καναλιών KATP → εκροή K+ → Υπερπόλωση κυτταρικής μεμβράνης → Αναστολή συστολής και αγγειοδιαστολής των λείων μυών. Αυτό το αποτέλεσμα δεν βασίζεται στο ενδοθήλιο και εξακολουθεί να είναι αποτελεσματικό για την αφαίρεση του ενδοθηλίου από τα αιμοφόρα αγγεία.

Νευροτροποποίηση και χαλάρωση: αναστολή της NEP → συσσώρευση CGRP και VIP → ενεργοποίηση περιαγγειακών νευρικών απολήξεων → απελευθέρωση πεπτιδίου που σχετίζεται με το γονίδιο καλσιτονίνης-και αγγειοδραστικό εντερικό πεπτίδιο → αγγειοδιαστολή των αιμοφόρων αγγείων. Ταυτόχρονη αναστολή της υπερενεργοποίησης του συμπαθητικού → μείωση της απελευθέρωσης νορεπινεφρίνης → μείωση του αγγειακού τόνου.
Αναστολή του συστήματος αγγειοτενσίνης ρενίνης (RAS): αναστολή του APN → αυξημένη αποικοδόμηση και μειωμένη παραγωγή αγγειοτενσίνης Ⅱ → αναστολή της ενεργοποίησης του υποδοχέα AT1 → αναστολή της αγγειοσυστολής, μείωση της έκκρισης αλδοστερόνης, βελτίωση κατακράτησης νερού και νατρίου → μείωση της αρτηριακής πίεσης και της αναδιαμόρφωσης των αγγείων.

Η αγγειοδιασταλτική δράση της Οπιορφίνης έχει βασικά οφέλη στη φυσιολογική ρύθμιση, τις ισχαιμικές ασθένειες, την υπέρταση και τη μικροκυκλοφορία του όγκου, με τριπλάσιες τιμές οξείας αγγειοδιαστολής, μακροπρόθεσμης-αγγειακής προστασίας και βελτιστοποίησης της μικροκυκλοφορίας.
Περιφερική αγγειακή διαστολή: βελτιώνει τη μικροκυκλοφορία των άκρων, ανακουφίζει τον μηχανισμό ισχαιμίας: δίνει προτεραιότητα στη διαστολή του δέρματος, των μυών και των μικρών αρτηριών/τριχοειδών αγγείων στα άκρα → μειώνει την περιφερική αντίσταση, αυξάνει τη ροή του αίματος στα άκρα και βελτιώνει την παροχή οξυγόνου στους ιστούς.

Αναστέλλουν τη συσσώρευση αιμοπεταλίων, την προσκόλληση των ερυθρών αιμοσφαιρίων, μειώνουν το ιξώδες του αίματος και αποτρέπουν το σχηματισμό μικροθρόμβων. Θεραπευτικό αποτέλεσμα: Μοντέλο ισχαιμίας οπίσθιου άκρου αρουραίου, Opiorphin (10 μg/kg, υποδόρια ένεση, μία φορά την ημέρα, 2 εβδομάδες) → η ροή αίματος στα πίσω άκρα αυξήθηκε κατά 80%, η πυκνότητα των τριχοειδών αυξήθηκε κατά 50%, και το ποσοστό νέκρωσης ισχαιμικού ιστού μειώθηκε κατά 60%. Μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την ισχαιμία των άκρων του διαβήτη, τη νόσο του Raynaud και την αποφρακτική αρτηριοσκλήρωση.

Διαστολή στεφανιαίας/πνευμονικής αρτηρίας: προστατεύει το μυοκάρδιο, βελτιώνει τον μηχανισμό της πνευμονικής κυκλοφορίας: διαστέλλει μικρά στεφανιαία αγγεία → αυξάνει τη ροή αίματος του μυοκαρδίου, βελτιώνει την παροχή οξυγόνου στο μυοκάρδιο, ανακουφίζει την ισχαιμία του μυοκαρδίου. Επέκταση της πνευμονικής αρτηρίας → μείωση της πίεσης στην πνευμονική αρτηρία, ανακούφιση του φορτίου της δεξιάς καρδιάς και βελτίωση της πνευμονικής κυκλοφορίας. Αναστέλλει την απόπτωση των κυττάρων του μυοκαρδίου, ανακουφίζει την ίνωση του μυοκαρδίου → προστατεύει τη λειτουργία του μυοκαρδίου. Θεραπευτικό αποτέλεσμα: ισχαιμία του μυοκαρδίου-μοντέλο επαναιμάτωσης αρουραίου, οπιορφίνη (5 μg/kg, ενδοφλέβια ένεση) → μειωμένη περιοχή εμφράγματος του μυοκαρδίου κατά 40%, ένζυμα του μυοκαρδίου (CK-MB, LDH) κατά 50%, και αρρυθμία κατά 70%· Έχει πιθανή θεραπευτική αξία για τη στεφανιαία νόσο, τη στηθάγχη και την πνευμονική υπέρταση.

Διαστολή των σπλαχνικών αιμοφόρων αγγείων: βελτιώνει τη μικροκυκλοφορία στο ήπαρ, τα νεφρά και τα έντερα, προστατεύει τους μηχανισμούς των οργάνων: διαστέλλει τα μικρά αιμοφόρα αγγεία στο ήπαρ, τα νεφρά και τα έντερα → αυξάνει τη ροή αίματος στα όργανα, βελτιώνει την κάθαρση των μεταβολικών αποβλήτων και προστατεύει τη λειτουργία των οργάνων. Αναστέλλουν τη νεφρική ίνωση και τη βλάβη του εντερικού βλεννογόνου → ανακουφίζουν την παθολογική βλάβη των οργάνων. Θεραπευτικό αποτέλεσμα: Μοντέλο νεφρικής ισχαιμίας αρουραίου, Opiorphin → νεφρική ροή αίματος αυξήθηκε κατά 60%, κρεατινίνη αίματος/άζωτο ουρίας μειώθηκε κατά 40%, και το ποσοστό νεφρικής σωληναριακής νέκρωσης μειώθηκε κατά 50%. Έχει μια βοηθητική βελτιωτική επίδραση στην ισχαιμία του ήπατος και των νεφρών, στην κίρρωση και στο σύνδρομο ευερέθιστου εντέρου.

Ρύθμιση μικροκυκλοφορίας όγκου: "Ομαλοποιεί" τα αιμοφόρα αγγεία και βελτιώνει τον μηχανισμό αιμάτωσης της χημειοθεραπείας: Η χαμηλή δόση οπιορφίνης μπορεί να "ομαλοποιήσει" τα μη φυσιολογικά αιμοφόρα αγγεία του όγκου (μειώνει τη στρεβλότητα, μειώνει τη διαπερατότητα, βελτιώνει τη ροή του αίματος) → αυξάνει την αιμάτωση του φαρμάκου χημειοθεραπείας, μειώνει την εξαγγείωση φαρμάκων και βελτιώνει την αποτελεσματικότητα της χημειοθεραπείας. Οι υψηλές δόσεις αναστέλλουν την αγγειογένεση του όγκου, μειώνουν την παροχή αίματος και καταστέλλουν την ανάπτυξη του όγκου. Θεραπευτικό αποτέλεσμα: Μοντέλο καρκίνου του πνεύμονα Lewis σε ποντίκια, χαμηλή-δόση Οπιορφίνη+σισπλατίνη → η συγκέντρωση του φαρμάκου του όγκου τριπλασιάστηκε, ο όγκος του όγκου μειώθηκε κατά 70% (μόνο η σισπλατίνη 40%) και το ποσοστό μετάστασης στους πνεύμονες μειώθηκε κατά 60%.