Gimeracil CAS 103766-25-2

(1) Θεραπεία όγκων του γαστρεντερικού συστήματος
Καρκίνος στομάχου: Ως το βασικό συστατικό της κάψουλας Tegio (TS{1}}1), η gemostat σε συνδυασμό με τεγαφούρη και ατεϊρακίλη χρησιμοποιείται για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του προχωρημένου γαστρικού καρκίνου. Η δοκιμή JCOG9912 έδειξε ότι ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης της ομάδας Tegio ήταν 12,5 μήνες, που ήταν καλύτερος από τους 10,1 μήνες της ομάδας μονοθεραπείας με 5-FU.
Καρκίνος παχέος εντέρου: Ως ρυθμιστής DPD στο σχήμα FOLFOXIRI, σε συνδυασμό με ιρινοτεκάνη και οξαλιπλατίνη, οι μελέτες φάσης ΙΙΙ έχουν δείξει αντικειμενικό ποσοστό απόκρισης (ORR) 65%, το οποίο είναι 18% υψηλότερο από τα παραδοσιακά σχήματα.

(2) Εφαρμογή του καρκίνου του παγκρέατος
Στη συνδυαστική θεραπεία γεμσιταβίνης και τίγιου (θεραπεία GS), η γεμσιταβίνη ενισχύει τη συνεργιστική δράση διατηρώντας μια αποτελεσματική συγκέντρωση 5-FU. Η ιαπωνική μελέτη GEST επιβεβαίωσε ότι το ποσοστό επιβίωσης ενός έτους του τοπικά προχωρημένου καρκίνου του παγκρέατος αυξήθηκε από 42% σε 63%.
(3) Εξερεύνηση άλλων συμπαγών όγκων
Σε κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ για καρκίνο του μαστού και μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, η γεμσιταβίνη σε συνδυασμό με την καπεσιταβίνη έδειξε ποσοστό ελέγχου της νόσου (DCR) 72%, ειδικά για ασθενείς με υψηλή δραστηριότητα DPD.

(1) Συνεργατική σχεδίαση καψουλών Tigio
Tigafur (FT): Ως προφάρμακο του 5-FU, μετατρέπεται σε δραστικό συστατικό υπό τη δράση του μικροσωμικού CYP2A6 του ήπατος.
Oxo: κατανέμεται στον εντερικό βλεννογόνο, αναστέλλει εκλεκτικά την οροτική φωσφοριβοσυλτρανσφεράση (OPRT) και μειώνει την εντερική τοξικότητα.
Jimost: Διατήρηση της συγκέντρωσης 5-FU στο πλάσμα μέσω αναστολής της DPD, επίτευξη ισορροπίας μεταξύ αποτελεσματικότητας και τοξικότητας με μοριακή αναλογία τριών συστατικών 1:0,4:1.

(2) Παράδειγμα Πρωτοκόλλου Συνδυασμένης Χημειοθεραπείας
S{0}}Σισπλατίνη (σχήμα SP): Στη νεοεπικουρική χημειοθεραπεία για τον καρκίνο του στομάχου, το ORR φτάνει το 58% και το ποσοστό παθολογικής πλήρους ανταπόκρισης (pCR) είναι 12%, σημαντικά καλύτερο από το σχήμα ECF.
S{0}}πακλιταξέλη: Για τον αρνητικό HER2 γαστρικό καρκίνο, η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (PFS) που αναφέρεται στις μελέτες φάσης Ι/ΙΙ είναι 6,8 μήνες, που είναι καλύτερο από τους 4,2 μήνες μονοθεραπείας με πακλιταξέλη.
(3) Εξατομικευμένη στρατηγική χορήγησης φαρμάκων
Πρόβλεψη της ενζυμικής δραστηριότητας με την ανίχνευση του πολυμορφισμού του γονιδίου DPD (όπως τύπου 2A/2A) σε ασθενείς και καθοδήγηση της προσαρμογής της δόσης Giemster. Το πείραμα UMIN000002345 έδειξε ότι η συχνότητα της τοξικότητας βαθμού III-IV στην ομάδα γονότυπου μειώθηκε από 42% σε 23%.

Θεραπεία όγκων ηλικιωμένων
Για ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω, η δόση του Tegio προσαρμόζεται στα 40 mg/m ² bid και το Gimostat αντισταθμίζει τη μεταβολική επιβράδυνση παρατείνοντας το χρόνο δράσης του 5-FU. Η μελέτη JGCOG1213 επιβεβαίωσε ότι η αποτελεσματικότητα αυτού του σχήματος είναι ισοδύναμη με την τυπική δόση σε ηλικιωμένους ασθενείς με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο, αλλά η συχνότητα της ουδετεροπενίας μειώνεται κατά 15%.

Εφαρμογή Θεραπείας Μετατροπής
Σε ηπατική μετάσταση καρκίνου του παχέος εντέρου, ο συνδυασμός Tegio και Bevacizumab χρησιμοποιείται ως μεταφραστικό σχήμα χημειοθεραπείας, ενώ το Gismost προάγει την υποχώρηση του όγκου διατηρώντας την έκθεση στο φάρμακο. Μια αναδρομική μελέτη έδειξε ότι το ποσοστό εκτομής R0 αυξήθηκε από 18% σε 34%.
Η αξία της παρηγορητικής φροντίδας
Για τον προχωρημένο καρκίνο του οισοφάγου, το Tegio μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τις δυσκολίες στην κατάποση και να αυξήσει τη βαθμολογία ποιότητας ζωής (EORTC QLQ-OES18) κατά 27 βαθμούς, η οποία είναι ανώτερη από τη βέλτιστη υποστηρικτική θεραπεία.

Νέο πρότυπο σχεδίασης προφαρμάκου
Αναπτύξτε διπλά λειτουργικά μόρια προφαρμάκου χρησιμοποιώντας τις ανασταλτικές ιδιότητες της DPDGimeracil. Για παράδειγμα, συνδέοντας το Giemster με αναστολείς τοποϊσομεράσης μέσω διασπάσιμων συνδετών, μπορεί να επιτευχθεί απελευθέρωση φαρμάκου που ανταποκρίνεται στο μικροπεριβάλλον του όγκου.
Σύστημα νανοπαραγωγής φαρμάκων
Η συν-φόρτωση Gimostat και 5-FU σε νανοσωματίδια μεσοπορώδους πυριτίου (MSN) ενισχύει τη στόχευση όγκου μέσω του φαινομένου EPR. Πειράματα σε ζώα έδειξαν ότι η συγκέντρωση του φαρμάκου στο σημείο του όγκου αυξήθηκε κατά 6,8 φορές και το επίπεδο του καρδιοτοξικού δείκτη τροπονίνης Ι μειώθηκε κατά 45%.

Διερεύνηση ανοσοσυνδυαστικής θεραπείας
Το Jimost ενισχύει την πόλωση Μ1 των μακροφάγων που σχετίζονται με όγκους (TAMs) παρατείνοντας το χρόνο δράσης του 5-FU και όταν συνδυάζεται με αναστολείς PD-1, μπορεί να αυξήσει τη διήθηση κυτταροτοξικών Τ λεμφοκυττάρων. Το προκλινικό μοντέλο έδειξε ότι ο ρυθμός αναστολής ανάπτυξης όγκου της ομάδας συνδυασμού έφτασε το 78%, που ήταν 42% υψηλότερος από εκείνον της ομάδας μονοθεραπείας.

Έρευνα κατά των ιών
Πειράματα in vitro έδειξαν ότι η gemostat έχει ανασταλτικές επιδράσεις στην πολυμεράση NS5 του ιού Zika (ZIKV), με μισή μέγιστη ανασταλτική συγκέντρωση (IC50) 12,7 μ M και εμφανίζει συνεργιστικά αντιικά αποτελέσματα όταν συνδυάζεται με sofosbuvir.
Διερεύνηση αντιβακτηριδιακής δράσης
Για ανθεκτικό στα φάρμακα-Staphylococcus aureus, το Gimostat ασκεί αντιβακτηριακή δράση αναστέλλοντας τη διυδροπτεροϊκή συνθάση (DHPS), με τιμή MIC 64 μg/mL. Αν και υψηλότερη από την κλινική συγκέντρωση του φαρμάκου, παρέχει έναν νέο στόχο για δομική βελτιστοποίηση.

Έρευνα για νευροεκφυλιστικές ασθένειες
Προκαταρκτικές μελέτες έχουν δείξει ότι η gemostat μπορεί να διασχίσει τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό και να βελτιώσει τη γνωστική λειτουργία σε ποντίκια μοντέλου με νόσο Alzheimer ρυθμίζοντας το μεταβολισμό της θυμίνης. Ο συγκεκριμένος μηχανισμός βρίσκεται ακόμη υπό διερεύνηση.

Περιεγχειρητική θεραπεία του καρκίνου του στομάχου (δοκιμή JCOG1301)
Λύση: Ceio 80mg/m² bid d1-14+Σισπλατίνη 60mg/m² d8q3w x 3 κύκλοι
Αποτέλεσμα: Το ποσοστό εκτομής R0 ήταν 83%, το ποσοστό DFS 3 ετών ήταν 62% και σε σύγκριση με την ομάδα μετεγχειρητικής επικουρικής χημειοθεραπείας, αυξήθηκε κατά 11%.
Διαχείριση τοξικότητας: Με την προσαρμογή της δοσολογίας του Giemster, η αιματολογική τοξικότητα βαθμού III ή παραπάνω μειώθηκε από 52% σε 38%
Θεραπεία μετατροπής για ηπατική μετάσταση καρκίνου του παχέος εντέρου (μελέτη OPUS)
Λύση: FOLFOXIRI (irinotecan+oxaliplatin+fluorouracil)+gemcitabine 9mg bid

Αποτέλεσμα: Το ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (ORR) των ηπατικών μεταστάσεων ήταν 69%, το ποσοστό εκτομής R0 ήταν 34%, και το διάμεσο OS ήταν 33 μήνες

Σημείο καινοτομίας: Το Jimos envoy επεκτείνει τη διάρκεια δράσης του 5-FU σε 48 ώρες, ενισχύοντας τη συνεργική του δράση με την οξαλιπλατίνη

Νεοεπικουρική θεραπεία για τον καρκίνο του παγκρέατος (δοκιμή PREOPANC-1)
Σχέδιο: Γεμσιταβίνη 1000mg/m² d1,8,15+Tegio 30mg/m² bid d1-28 q4w × 3 κύκλοι
Αποτέλεσμα: Το ποσοστό εκτομής R0 ήταν 42%, το οποίο ήταν 18% υψηλότερο από την ομάδα της απλής χειρουργικής επέμβασης και η διάμεση OS παρατάθηκε κατά 6,3 μήνες
Μηχανισμός: Η γεμσιταβίνη ενισχύει την επίδραση βλάβης στο DNA της γεμσιταβίνης διατηρώντας τη συγκέντρωση της 5-FU στον ιστό όγκου

Πρότυπο προσαρμογής δόσης
Νεφρική ανεπάρκεια: Όταν ο ρυθμός κάθαρσης κρεατινίνης είναι μικρότερος από 50 mL/min, η δόση του Tegio μειώνεται κατά 20%
Ηπατική δυσλειτουργία: Παιδικοί ασθενείς με Pugh κατηγορίας Β με αύξηση 35% στην AUC του Gimostat χρειάζονται στενή παρακολούθηση
Στρατηγικές πρόληψης και ελέγχου της τοξικότητας

Αιματολογική τοξικότητα: Η προφυλακτική χορήγηση G{0}}CSF (PEG rhG CSF 6mg d2) μπορεί να μειώσει τη συχνότητα εμφάνισης της ουδετεροπενίας βαθμού IV από 32% σε 8%
Γαστρεντερικές αντιδράσεις: Σε συνδυασμό με το τριπλό αντιεμετικό σχήμα της αριπιπιτάνης, η συχνότητα εμφάνισης του CINV μειώθηκε από 68% σε 41%
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
Αναστολείς του CYP2A6 (όπως η σιπροφλοξασίνη): αυξάνουν τη μετατροπή της τεγαφούρης και απαιτούν παρακολούθηση της τοξικότητας που σχετίζεται με το 5-FU
Ενισχυτές φθοριοουρακίλης (όπως η μεθοτρεξάτη): μπορεί να επιδεινώσει τη φλεγμονή του βλεννογόνου και η σειρά χορήγησης πρέπει να προσαρμοστεί

Ανάπτυξη βιοδεικτών
Δημιουργήστε ένα κιτ ταχείας ανίχνευσης για τη δραστηριότητα της DPD, με βάση την αναλογία ουρακίλης/διυδροουρακίλης στα ούρα του ασθενούς για την καθοδήγηση εξατομικευμένης φαρμακευτικής αγωγής. Επί του παρόντος, ένα πρωτότυπο προϊόν έχει εισέλθει στο στάδιο της κλινικής δοκιμής.
έξυπνο σύστημα χορήγησης φαρμάκων
Ανάπτυξη ευαίσθητων στο pH νανοσωματιδίων και χρήση της βαθμίδας pH του μικροπεριβάλλοντος του όγκου για την επίτευξη προγραμματισμένης απελευθέρωσης γεμσιταβίνης στη θέση του όγκου. Πειράματα σε ζώα έδειξαν αναλογία συγκέντρωσης φαρμάκου όγκου/πλάσμα 12:1.

Εφαρμογή Συνθετικής Βιολογίας
Κατασκευή κυτταρικών γραμμών όγκου με έλλειψη DPD μέσω τεχνολογίας γονιδιακής επεξεργασίας και μελέτη της επικουρικής δράσηςGimeracilστην ενίσχυση της θεραπείας με CAR-Τ κύτταρα. Πειράματα in vitro έδειξαν 2,3 φορές αύξηση στην αποτελεσματικότητα θανάτωσης όγκων.