Η Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. είναι ένας από τους πιο έμπειρους κατασκευαστές και προμηθευτές imatinib cas 152459-95-5 στην Κίνα. Καλώς ήρθατε στη χονδρική χονδρική πώληση υψηλής ποιότητας imatinib cas 152459-95-5 εδώ από το εργοστάσιό μας. Καλή εξυπηρέτηση και λογική τιμή είναι διαθέσιμα.
Ιματινίμπη, γνωστός και ως μεσυλικό, είναι ένας μικρομοριακός αναστολέας πρωτεϊνικής κινάσης, ιδιαίτερα ένας αναστολέας κινάσης τυροσίνης, που έχει την ικανότητα να μπλοκάρει μία ή περισσότερες πρωτεϊνικές κινάσες. Είναι μια λευκή κρυσταλλική σκόνη, CAS 152459-95-5, μοριακός τύπος C29H31N7O, ενώ ο χημικός τύπος του μεσυλικού είναι C30H35N7O4S, που είναι η μορφή του μεθανοσουλφονικού άλατος. Τόσο in vitro όσο και in vivo, αναστέλλει έντονα τη δραστηριότητα της κινάσης τυροσίνης ABL, καταστέλλοντας συγκεκριμένα την έκφραση του ABL και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων BCR-ABL.
|
|
|
|
Χημικός τύπος |
C29H31N7O |
|
Ακριβής μάζα |
493 |
|
Μοριακό βάρος |
494 |
|
m/z |
493 (100.0%), 494 (31.4%), 495 (2.7%), 494 (2.6%), 495 (2.0%) |
|
Στοιχειακή Ανάλυση |
C, 70.56; H, 6.33; N, 19.86; O, 3.24 |
Επιπλέον, μπορεί επίσης να αναστείλει τις κινάσες τυροσίνης των υποδοχέων του αυξητικού παράγοντα-προερχόμενου από αιμοπετάλια (PDGF) και του παράγοντα βλαστοκυττάρων (SCF), καταστέλλοντας έτσι τις βιοχημικές αντιδράσεις που προκαλούνται από αυτούς τους παράγοντες. Έχει τα αποτελέσματα και τις λειτουργίες της αναστολής της κινάσης της τυροσίνης, της αναστολής του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, της αναστολής της ανάπτυξης του όγκου, της παράτασης της επιβίωσης και της βελτίωσης της ποιότητας ζωής των ασθενών. Μπορεί να εμποδίσει βασικά βήματα στο μονοπάτι σηματοδότησης, αναστέλλοντας έτσι τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού παρεμποδίζοντας τη δραστηριότητα των ρυθμιστικών παραγόντων του κυτταρικού κύκλου για την επίτευξη θεραπευτικών στόχων. Το τελικό φάρμακο αυτού του προϊόντος μπορεί να αναστείλει επιλεκτικά τη λειτουργία συγκεκριμένων πρωτεϊνών, ελέγχοντας έτσι την ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων. Αυτό το προϊόν προορίζεται μόνο για εργαστηριακή χρήση και απαγορεύεται αυστηρά για οποιονδήποτε άλλο σκοπό.
Ιματινίμπη, γνωστό και ως μεσυλικό imatinb, είναι ένα σημαντικό αντικαρκινικό φάρμακο που παίζει καθοριστικό ρόλο στη θεραπεία της λευχαιμίας. Ως νέος αναστολέας πρωτεϊνικής κινάσης τυροσίνης, μπορεί να εμποδίσει ειδικά τη μεταγωγή σήματος σε κύτταρα λευχαιμίας, επιτυγχάνοντας έτσι θεραπευτικούς στόχους.
Η ΧΜΛ είναι ένας καρκίνος που επηρεάζει τη δημιουργία αιμοσφαιρίων του μυελού των οστών, που χαρακτηρίζεται από μη φυσιολογική αύξηση των λευκών αιμοσφαιρίων στο μυελό των οστών. Είναι μια ευρέως χρησιμοποιούμενη θεραπεία πρώτης- γραμμής για τη ΧΜΛ, κυρίως με την αναστολή της δραστηριότητας της κινάσης τυροσίνης της πρωτεΐνης σύντηξης BCR-ABL. Η πρωτεΐνη σύντηξης BCR-ABL παράγεται από χρωμοσωμικές ανωμαλίες της Φιλαδέλφειας και παίζει καθοριστικό ρόλο στην παθογένεση της ΧΜΛ. Το Imatinb μπορεί να συνδεθεί με τον τομέα της κινάσης BCR-ABL, να μπλοκάρει τη δραστηριότητα της κινάσης τυροσίνης, να αποτρέψει την παρατεταμένη ενεργοποίηση της μεταγωγής σήματος και έτσι να αναστείλει την ανάπτυξη και τη διαίρεση των κακοήθων κυττάρων.
Εν τω μεταξύ, μπορεί επίσης να προκαλέσει απόπτωση κακοήθων κυττάρων, μειώνοντας περαιτέρω τον αριθμό των κυττάρων λευχαιμίας. Η έρευνα έχει δείξει ότι η μακροχρόνια χρήση του imatinb μπορεί να καθυστερήσει σημαντικά την εξέλιξη της νόσου της ΧΜΛ και να βελτιώσει το συνολικό ποσοστό επιβίωσης των ασθενών. Επιπλέον, το imatinb έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως σε διάφορα στάδια της ΧΜΛ, συμπεριλαμβανομένης της χρόνιας φάσης, της επιταχυνόμενης φάσης και της οξείας φάσης, τα οποία έχουν δείξει καλά θεραπευτικά αποτελέσματα.
Έχει επίσης ορισμένα θεραπευτικά αποτελέσματα. Ειδικά για ανθεκτικούς ασθενείς ALL που φέρουν συγκεκριμένα γονίδια σύντηξης, όπως το γονίδιο σύντηξης RCSD1-ABL1, το imatinb μπορεί να αναστείλει τη δραστηριότητα της κινάσης BCR-ABL, να μειώσει τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των θετικών ALL κυττάρων, βελτιώνοντας έτσι την εξέλιξη της νόσου και την πρόγνωση των ασθενών. Υπάρχουν αναφορές περιστατικών που δείχνουν ότι η χρήση της μονοθεραπείας με imatinb μπορεί να προσφέρει μερική ανακούφιση σε ασθενείς με ανθεκτική ΟΛΛ, δημιουργώντας ευκαιρίες για επακόλουθη θεραπεία. Επιπλέον, το imatinb μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με άλλες μεθόδους θεραπείας, όπως η θεραπεία με χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα Τ-κυττάρων (CAR-T), για την ενίσχυση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας.
Έχει επίσης συγκεκριμένη αξία εφαρμογής. Το GIST είναι ένας όγκος που προέρχεται από τον μεσεγχυματικό ιστό της γαστρεντερικής οδού και το imatinb μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως θεραπεία πρώτης- γραμμής για το GIST. Μειώνει τον πολλαπλασιασμό και την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων αναστέλλοντας τη δραστηριότητα δύο κινασών τυροσίνης, του KIT και του PDGFRA, ελέγχοντας έτσι το μέγεθος του όγκου και καθυστερώντας την εξέλιξη της νόσου. Το Imatinb είναι μια αποτελεσματική θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με κακοήθη GIST που δεν μπορούν να υποβληθούν σε χειρουργική εκτομή ή έχουν ήδη αναπτύξει απομακρυσμένη μετάσταση.
Ωστόσο, αξίζει να σημειωθεί ότι το imatinb μπορεί επίσης να προκαλέσει κάποιες παρενέργειες στη θεραπεία της λευχαιμίας. Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν ναυτία, έμετο, διάρροια, εξάνθημα, κόπωση κ.λπ. Επιπλέον, το imatinb μπορεί επίσης να προκαλέσει καταστολή του μυελού των οστών, οδηγώντας σε μείωση των λευκών αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων. Επομένως, πριν χρησιμοποιήσετε το imatinb, καλό είναι να συμβουλευτείτε έναν γιατρό και να ακολουθήσετε τις οδηγίες του για φαρμακευτική αγωγή. Ταυτόχρονα, οι ασθενείς πρέπει να υποβάλλονται σε τακτική αιματολογική, μοριακή και κυτταρογενετική παρακολούθηση για την έγκαιρη αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας και την ανίχνευση πιθανών παρενεργειών.
Επιπλέον, με τη-εις βάθος έρευνα για τη λευχαιμία και τη θεραπεία της, η εφαρμογή του imatinb επεκτείνεται και βελτιστοποιείται συνεχώς. Για παράδειγμα, οι επιστήμονες αναπτύσσουν νέους αναστολείς κινάσης τυροσίνης (TKIs) για να ξεπεράσουν την αντίσταση στο imatinb και να βελτιστοποιήσουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Ταυτόχρονα, η συνδυασμένη χρήση διαφορετικών τύπων ΤΚΙ ή άλλων αντικαρκινικών φαρμάκων μπορεί επίσης να ενισχύσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας και να καθυστερήσει την εμφάνιση αντοχής στα φάρμακα. Επιπλέον, σταδιακά γίνονται δυνατές εξατομικευμένες θεραπευτικές στρατηγικές. Αναλύοντας το φάσμα γονιδιακής μετάλλαξης του ασθενούς και τα χαρακτηριστικά του μεταβολισμού των φαρμάκων, οι γιατροί μπορούν να προσαρμόσουν το πιο κατάλληλο σχέδιο θεραπείας για κάθε ασθενή.
Εφαρμογή στο Δερματοϊνοσάρκωμα Protuberans (DFSP)
Το imatinib είναι ένα σημαντικό στοχευμένο φάρμακο για τη θεραπεία του προγονικού δερματοϊνοσάρκωμα (DFSP). Οι βασικές ενδείξεις του περιλαμβάνουν ασθενείς με ανεγχείρητο, υποτροπιάζον ή μεταστατικό DFSP, ειδικά εκείνους που δεν είναι κατάλληλοι για χειρουργική επέμβαση λόγω μεγάλου μεγέθους όγκου, εισβολής σε κρίσιμες δομές ή υψηλών κινδύνων αισθητικής ή λειτουργικής βλάβης. Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η θεραπεία με imatinib σε ημερήσια δόση 400–800 mg μπορεί να επιτύχει μερική απόκριση όγκου ή σταθεροποίηση της νόσου σε ορισμένους ασθενείς, χωρίς σημαντική διαφορά στην αποτελεσματικότητα μεταξύ των δύο επιπέδων δόσης.
Επιπλέον, μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως νεοεπικουρική θεραπεία προεγχειρητικά για τη μείωση του όγκου του όγκου, δημιουργώντας έτσι χειρουργικές ευκαιρίες για ασθενείς που αρχικά δεν είχαν υποβληθεί σε χειρουργική επέμβαση. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι το imatinib πρέπει να χρησιμοποιείται υπό την καθοδήγηση ιατρού και οι ανεπιθύμητες ενέργειες θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Η χρήση του έχει βελτιώσει σημαντικά την πρόγνωση των ασθενών με προχωρημένο DFSP και έχει γίνει βασικός θεραπευτικός τρόπος πέρα από τη χειρουργική επέμβαση.
Ιματινίμπη, γνωστό και ως Gleevec, είναι ένα σημαντικό φάρμακο κατά του-όγκου που χρησιμοποιείται κυρίως για τη θεραπεία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας (CML) και ορισμένων τύπων οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας (ALL). Η εμπορική οδός σύνθεσης περιλαμβάνει πολλαπλά πολύπλοκα χημικά στάδια. Ακολουθεί μια λεπτομερής επισκόπηση των βημάτων σύνθεσης, αλλά λόγω περιορισμών χώρου, οι συγκεκριμένες χημικές εξισώσεις θα παρέχουν μόνο απεικονίσεις των βασικών βημάτων.
Επισκόπηση του Commercial Synthesis Route του Gleevec
Η σύνθεση του gleevec ξεκινά συνήθως από συγκεκριμένα υλικά εκκίνησης, περνάει από τη σύνθεση και τον μετασχηματισμό πολλαπλών ενδιάμεσων και τελικά λαμβάνει το προϊόν-στόχο. Ακολουθεί μια σύντομη περιγραφή μιας τυπικής διαδρομής σύνθεσης και των βασικών βημάτων της:
► Επιλογή πρώτων υλών και προκαταρκτικές αντιδράσεις
Διάγραμμα χημικών εξισώσεων (λαμβάνοντας ως παράδειγμα την ακετυλακετόνη):
4-μεθυλ-3-νιτροανιλίνη+ακετυλακετόνη+βάση που καταλύεται → παράγωγα νιτροανιλίνης
Αρχικά υλικά:
Οι κοινές πρώτες ύλες περιλαμβάνουν 4-μεθυλ-3-νιτροανιλίνη, 3-ακετυλοπυριδίνη, Ν, Ν-διμεθυλφορμαμίδιο φορμαλδεΰδη, κ.λπ. Διαφορετικές οδοί σύνθεσης μπορεί να επιλέξουν διαφορετικά υλικά έναρξης.
Προκαταρκτική αντίδραση:
Λαμβάνοντας ως παράδειγμα την 4-μεθυλ-3-νιτροανιλίνη, μπορεί πρώτα να υποστεί αντίδραση συμπύκνωσης και να αντιδράσει με κατάλληλες ενώσεις καρβονυλίου (όπως ακετυλακετόνη) για να δημιουργήσει παράγωγα νιτροανιλίνης. Αυτό το βήμα μπορεί να περιλαμβάνει αλκαλική κατάλυση, όπως χρήση ανθρακικού καλίου ή υδροξειδίου του νατρίου.
► Αντίδραση αναγωγής
Διάγραμμα χημικής εξίσωσης: παράγωγο νιτροανιλίνης+σκόνη σιδήρου/HCl+αναγωγή → παράγωγο αμινοανιλίνης
Σκοπός:
Για να μειώσετε το νίτρο σε αμινο, το οποίο είναι ένα από τα βασικά βήματα στη σύνθεση του Gleevec.
Συνθήκες αντίδρασης:
Συνήθως πραγματοποιείται παρουσία μεταλλικών καταλυτών όπως σκόνη σιδήρου, χλωριούχος κασσίτερος ή άνθρακας πλατίνας, χρησιμοποιώντας όξινα ή αλκαλικά μέσα.
► Αντίδραση δακτυλίου
Διάγραμμα χημικής εξίσωσης (λαμβάνοντας ως παράδειγμα το υποθετικό ενδιάμεσο): Παράγωγο αμινοανιλίνης+κατάλληλη καρβονυλική ένωση+κυκλοποίηση → ενδιάμεσο δακτυλίου πυριμιδίνης
Σκοπός:
Να σχηματιστεί ένας δακτύλιος πυριμιδίνης, ο οποίος είναι το βασικό μέρος της μοριακής δομής του Gleevec.
Συνθήκες αντίδρασης:
Συνήθως απαιτούν θέρμανση και κατάλληλους καταλύτες όπως θειικό οξύ ή φωσφορικό οξύ.
► Αντίδραση ακυλίωσης
Διάγραμμα χημικής εξίσωσης: ενδιάμεσο δακτύλιο πυριμιδίνης+χλωριούχο ακύλιο+κατάλυση βάσης → ενδιάμεσο ακυλίωσης
Σκοπός:
Εισαγωγή ακυλομάδων στον δακτύλιο πυριμιδίνης για προετοιμασία για επακόλουθες αντιδράσεις.
Συνθήκες αντίδρασης:
Χρησιμοποιήστε ακυλοχλωρίδιο ή ανυδρίτη υπό αλκαλικές συνθήκες.
► Αντιδράσεις συμπύκνωσης και υποκατάστασης
Σχηματική χημική εξίσωση: Ενδιάμεσο ακυλίωσης+Ν-μεθυλπιπεραζίνη+συμπύκνωση/υποκατάσταση → Σκελετός Gleevec
Σκοπός:
Για να συμπυκνωθούν ακυλιωμένα ενδιάμεσα με ενώσεις αμίνης όπως η Ν-μεθυλπιπεραζίνη και να πραγματοποιηθούν αντιδράσεις υποκατάστασης σε κατάλληλες θέσεις για να σχηματιστεί η σκελετική δομή του Gleevec.
Συνθήκες αντίδρασης:
Συνήθως θερμαίνεται σε διαλύτη, μπορεί να απαιτείται καταλύτης.
► Αντίδραση σχηματισμού άλατος
Διάγραμμα χημικής εξίσωσης: Σκελετός Gleevec + μεθανοσουλφονικό οξύ + σχηματισμός άλατος → μεθανοσουλφονικό Gleevec
Σκοπός:
Για τη μετατροπή της σκελετικής δομής του Gleevec στη μεθανοσουλφονική του μορφή, δηλαδή μεθανοσουλφονικό Gleevec, που είναι μια κλινικά χρησιμοποιούμενη μορφή.
Συνθήκες αντίδρασης:
Εκτελείται μέσω αντίδρασης οξέος-βάσης παρουσία μεθανοσουλφονικού οξέος.
Μια μέθοδος σύνθεσης τουιματινίμπη.
Η μέθοδος σύνθεσης χρησιμοποιεί 4-υδροξυμεθυλ-Ν{-[4-μεθυλ-3-αμινοφαινυλ] βενζαμίδιο ως πρώτη ύλη και προσθήκη κυαναμιδίου για να ληφθεί το ενδιάμεσο 4-υδροξυμεθυλ{{24}Ν-ινδαν-ενδε-4-βενζαμίδιο. (II). Το ενδιάμεσο (II) συμπυκνώνεται με 3-(3-διμεθυλαμινοπροπυνυλ) πυριδίνη για να ληφθεί το ενδιάμεσο 4-υδροξυμεθυλ-Ν-[4-μεθυλ-3-[4-(3-πυριδινο)-2-πυριμιδίνη] αμινο] φαινυλ] βενζαμίδιο (III). Το ενδιάμεσο (III) αντιδρά με υποκατεστημένο βενζολοσουλφονυλοχλωρίδιο για να ληφθεί το ενδιάμεσο 4-[υποκατεστημένο βενζολοσουλφονυλομεθυλο]-Ν-[4-μεθυλο-3-[4-(3-πυριδινο)-2-πυριμιδινο]αμινο]φαινυλο]βενζαμίδιο. Τέλος, το ενδιάμεσο (IV) αντιδρά με μεθυλπιπεραζίνη για να ληφθεί Gleevec (V). Αυτή η διαδρομή έχει απλή διαδικασία, ήπιες συνθήκες, υψηλή καθαρότητα προϊόντος, υψηλή απόδοση, χαμηλό κόστος και ευνοεί τη βιομηχανική παραγωγή
Λεπτομερή βήματα και χημικές εξισώσεις για τη σύνθεση του Gleevec
Πρώτη ύλη: 4-υδροξυμεθυλ-Ν-[4-μεθυλ-3-αμινοφαινυλ] βενζαμίδιο
Αντιδραστήριο: Μονοκυαναμίδη
Κατάσταση: Συνήθως, μια κατάλληλη ποσότητα οξέος (όπως υδροχλωρικό οξύ) προστίθεται ως καταλύτης σε ένα υδατικό διάλυμα και θερμαίνεται σε κατάλληλη θερμοκρασία (όπως 60-80 βαθμοί C) για την αντίδραση.
Περιγραφή αντίδρασης: Σε αυτό το βήμα, η αμινομάδα του 4-υδροξυμεθυλ-Ν-[4-μεθυλ-3-αμινοφαινυλ] βενζαμιδίου υφίσταται αντίδραση προσθήκης με την ομάδα κυανιδίου του κυαναμιδίου, σχηματίζοντας μια ομάδα γουανιδίνης.
Χημική εξίσωση:
4-Υδροξυμεθυλ-N-[4-μεθυλ-3-αμινοφαινυλ] βενζαμίδιο+μελαμίνη → 4-υδροξυμεθυλ-Ν-(3-γουανιδινο-4-μεθυλφαινυλ) βενζαμίδιο+νερό
Πρώτη ύλη: 4-Υδροξυμεθυλ-Ν-(3-Γουανιδινο-4-μεθυλφαινυλ) βενζαμίδιο (Ενδιάμεσο II)
Αντιδραστήριο: 3-(3-διμεθυλαμινο-αλλυλ) πυριδίνη
Συνθήκη: Προσθέστε μια κατάλληλη βάση (όπως τριαιθυλαμίνη) ως καταλύτη σε έναν αδρανή διαλύτη (όπως N, N-διμεθυλοφορμαμίδιο DMF) και θερμάνετε την αντίδραση υπό αναρροή.
Περιγραφή αντίδρασης: Η ομάδα γουανιδίνης του ενδιάμεσου II υφίσταται αντίδραση συμπύκνωσης με την αλλυλ ομάδα της 3-(3-διμεθυλαμινο-αλλυλ) πυριδίνης για να σχηματίσει έναν δακτύλιο πυριμιδίνης.
Χημική εξίσωση: 4-υδροξυμεθυλ-Ν-(3-γουανιδινο-4-μεθυλφαινυλ) βενζαμίδιο+3-(3-διμεθυλαμινοπροπυνυλ) πυριδίνη → 4-υδροξυμεθυλ-Ν-[4-μεθυλ-δινυ-διν-3-[4-μεθυλ-δινυλ-(3-[4-μεθυλ-δινυλ-3-[4-μεθυλ-δινυλ-)-[4-μεθυλ-δινυλ-3-[4-μεθυλ-αμινοπροπυνυλ) αμινο]φαινυλ]βενζαμίδιο+υποπροϊόν
Σημείωση: Τα υποπροϊόντα εδώ μπορεί να περιλαμβάνουν διμεθυλαμίνη, νερό κ.λπ., ανάλογα με τις συνθήκες αντίδρασης και την επιλογή του καταλύτη.
Πρώτη ύλη: 4-υδροξυμεθυλ-Ν-[4-μεθυλ-3-[[4-(3-πυριδινο)-2-πυριμιδίνη] αμινο] φαινυλ] βενζαμίδιο (ενδιάμεσο III)
Αντιδραστήριο: υποκατεστημένο βενζολοσουλφονυλοχλωρίδιο (όπως 4-χλωροβενζολοσουλφονυλοχλωρίδιο)
Συνθήκη: Προσθέστε μια κατάλληλη ποσότητα βάσης (όπως τριαιθυλαμίνη ή πυριδίνη) ως παράγοντα δέσμευσης οξέος σε έναν αδρανή διαλύτη (όπως διχλωρομεθάνιο), ελέγξτε τη θερμοκρασία αντίδρασης σε λουτρό πάγου αλατιού και αυξήστε σταδιακά τη θερμοκρασία σε θερμοκρασία δωματίου ή ελαφρώς υψηλότερη.
Περιγραφή αντίδρασης: Η ομάδα υδροξυμεθυλίου του ενδιάμεσου III υφίσταται αντίδραση υποκατάστασης με την ομάδα σουλφονυλοχλωριδίου του υποκατεστημένου βενζολοσουλφονυλοχλωριδίου, σχηματίζοντας μια ομάδα σουλφονικού μεθυλεστέρα.
Χημική εξίσωση: 4-υδροξυμεθυλ-N-[4-μεθυλ-3-[4-(3-πυριδινο)-2-πυριμιδίνη] αμινο] φαινυλ] βενζαμίδιο+υποκατεστημένο βενζολοσουλφονυλ χλωρίδιο → 4-σουλφονικό οξύ μεθυλενζενουμπ εστέρας]-Ν-[4-μεθυλ-3-[4-(3-πυριδινο)-2-πυριμιδίνη] αμινο] φαινυλ] βενζαμίδιο + υδροχλώριο
Πρώτη ύλη: 4-[υποκατεστημένος μεθυλεστέρας βενζολοσουλφονικού οξέος]-Ν-[4-μεθυλ-3-[[4-(3-πυριδινο)-2-πυριμιδίνη] αμινο] φαινυλ] βενζαμίδιο (ενδιάμεσο IV)
Αντιδραστήριο: Μεθυλπιπεραζίνη
Συνθήκη: Θερμάνετε και αναρροή την αντίδραση σε κατάλληλο διαλύτη (όπως αιθανόλη ή ισοπροπανόλη), ενώ προσθέτετε μια μικρή ποσότητα οξέος (όπως υδροχλωρικό οξύ) για κατάλυση.
Περιγραφή αντίδρασης: Η ομάδα μεθυλεστέρα σουλφονικού οξέος του ενδιαμέσου IV υδρολύεται υπό όξινες συνθήκες για να σχηματιστεί μια ομάδα σουλφονικού οξέος, η οποία στη συνέχεια υφίσταται αντίδραση σχηματισμού άλατος με την αμινομάδα της μεθυλπιπεραζίνης για να ληφθεί Gleevec.
Χημική εξίσωση: 4-[υποκατεστημένος βενζολοσουλφονικός μεθυλεστέρας]-Ν-[4-μεθυλ-3-[[4-(3-πυριδίνη)-2-πυριμιδίνη] αμινο] φαινυλ] βενζαμίδιο+μεθυλπιπεραζίνη+οξύς καταλύτης → Glehaneveolcity
Πλεονεκτήματα τουΙματινίμπηΜέθοδος σύνθεσης
Ήπιες συνθήκες αντίδρασης
Καθ' όλη τη διάρκεια της διαδικασίας σύνθεσης, οι περισσότερες αντιδράσεις πραγματοποιούνται κάτω από σχετικά ήπιες συνθήκες, όπως θερμοκρασία δωματίου έως μέτρια περιοχή θερμοκρασίας, χωρίς την ανάγκη για συνθήκες ακραίας υψηλής θερμοκρασίας ή υψηλής πίεσης. Αυτό δεν είναι μόνο ωφέλιμο για τον έλεγχο της διαδικασίας αντίδρασης και τη μείωση της παραγωγής παρα-προϊόντων, αλλά βοηθά επίσης στην προστασία της σταθερότητας των αντιδρώντων και των ενδιάμεσων.
Προϊόντα υψηλής καθαρότητας
Μέσω ακριβών σταδίων σύνθεσης και κατάλληλων μεθόδων καθαρισμού, όπως κρυστάλλωση, ανακρυστάλλωση, χρωματογραφία στήλης κ.λπ., μπορούν να ληφθούν προϊόντα υψηλής{1} καθαρότητας. Τα προϊόντα υψηλής καθαρότητας είναι ζωτικής σημασίας για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια των φαρμάκων.
Ευκαμψία
Αυτή η συνθετική διαδρομή έχει έναν ορισμένο βαθμό ευελιξίας και μπορεί να προσαρμοστεί κατάλληλα ανάλογα με τη ζήτηση της αγοράς και την κλίμακα παραγωγής. Για παράδειγμα, παράγωγα Gleevec με διαφορετικούς υποκαταστάτες μπορούν να συντεθούν αλλάζοντας τον τύπο του υποκατεστημένου βενζολοσουλφονυλοχλωριδίου για την κάλυψη διαφορετικών θεραπευτικών αναγκών.
Φαρμακολογικές επιδράσεις:
Αυτό το προϊόν είναι παράγωγο της φαινυλαλανίνης και ανήκει σε έναν νέο αναστολέα κινάσης τυροσίνης. Περίπου το 95% των ασθενών με χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML) είναι θετικοί στο χρωμόσωμα pH, που σημαίνει ότι το ογκογονίδιο ABL στο χρωμόσωμα 9 είναι έκτοπο σε ένα τμήμα του ογκογονιδίου στο χρωμόσωμα 22 που ονομάζεται περιοχή ομαδοποίησης σημείου διακοπής (BCR). Τα δύο γονίδια ανασυνδυάζονται για να παράγουν τη συντηγμένη πρωτεΐνη p-210, η οποία έχει υψηλότερη δραστηριότητα κινάσης τυροσίνης σε σύγκριση με την κανονική πρωτεΐνη C-ABL p-150 και μπορεί να διεγείρει τον πολλαπλασιασμό των λευκοκυττάρων, οδηγώντας σε λευχαιμία. Αυτό το προϊόν αναστέλλει έντονα τη δραστηριότητα της κινάσης τυροσίνης ABL τόσο in vitro όσο και in vivo, καταστέλλοντας συγκεκριμένα την έκφραση του ABL και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων BCR-ABL, καθιστώντας το κατάλληλο για τη θεραπεία της ΧΜΛ. Επιπλέον, αυτό το προϊόν μπορεί επίσης να αναστείλει τις κινάσες τυροσίνης των υποδοχέων αυξητικού παράγοντα που προέρχεται από αιμοπετάλια (PDGF) και παράγοντα βλαστοκυττάρων (SCF), και μπορεί να αναστείλει τις βιοχημικές αντιδράσεις που προκαλούνται από PDGF και SCF, αλλά δεν επηρεάζει τη μετάδοση σήματος άλλων διεγερτικών παραγόντων όπως ο επιδερμικός αυξητικός παράγοντας.
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων
► Φάρμακα που μπορούν να αλλάξουν τη συγκέντρωση του Gleevec στο πλάσμα
Αναστολέας CYP3A4: Μετά τη λήψη μιας εφάπαξ δόσης αναστολέα κετοκοναζόλης (CYP3A4) σε υγιή άτομα, η έκθεση στο φάρμακο στο Gleevec αυξήθηκε σημαντικά (η μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) και η περιοχή κάτω από την καμπύλη Gleevec (AUC) αυξήθηκαν κατά 26% και 40%, αντίστοιχα). Δεν υπάρχει εμπειρία συγχορήγησης με άλλους αναστολείς του CYP3A4 όπως η ιτρακοναζόλη, η ερυθρομυκίνη και η κλαριθρομυκίνη.
Επαγωγέας του CYP3A4: Αφού έλαβαν ριφαμπικίνη υγιείς εθελοντές, η κάθαρση του Gleevec αυξήθηκε κατά 3,8 φορές (90% διάστημα εμπιστοσύνης=3.5-4.3 φορές), αλλά η Cmax, η AUC (0-24) και η AUC (0-8) μειώθηκαν κατά 54%, 68% και 74%, αντίστοιχα. Σε κλινικές μελέτες, βρέθηκε ότι η ταυτόχρονη χορήγηση φαινυτοΐνης οδηγεί σε μείωση της συγκέντρωσης του Gleevec στο πλάσμα, με αποτέλεσμα μειωμένη αποτελεσματικότητα. Παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε ασθενείς με κακοήθη γλοίωμα που έλαβαν θεραπεία με ενζυμικά επαγόμενα αντιεπιληπτικά (EIAEs) όπως καρβαμαζεπίνη, οξκαρβαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φωσφοφαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη και φαινοβαρβιτάλη. Σε σύγκριση με τη λήψη EIAED σε διαφορετικούς χρόνους, η AUC του Gleevec μειώθηκε στο 73%. Άλλοι επαγωγείς του CYP3A4 όπως η δεξαμεθαζόνη, η κεταμίνη, η φαινοβαρβιτάλη κ.λπ. μπορεί να έχουν παρόμοια προβλήματα, επομένως η ταυτόχρονη χρήση επαγωγέων Gleevec και CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται. Σε δύο δημοσιευμένες μελέτες, ο συνδυασμός σκευασμάτων εκχυλίσματος Gleevec και St John Wort οδήγησε σε μείωση 30-32% της AUC του προϊόντος.
► ΙματινίμπηΤο μεσυλικό αλλάζει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των ακόλουθων φαρμάκων
Αύξησε τη μέση Cmax και AUC της σιμβαστατίνης (υπόστρωμα CYP3A4) κατά 2 φορές και 3,5 φορές, αντίστοιχα. Θα πρέπει να σημειωθεί ότι το Gleevec αυξάνει τη συγκέντρωση στο πλάσμα άλλων φαρμάκων που μεταβολίζονται από το CYP3A4, όπως οι βενζοδιαζεπίνες, η διυδροπυριδίνη, οι ανταγωνιστές των διαύλων ασβεστίου και άλλοι αναστολείς της HMG CoA αναγωγάσης. Επομένως, θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν λαμβάνετε ταυτόχρονα αυτό το φάρμακο και υποστρώματα CYP3A4 με στενά παράθυρα θεραπείας (όπως η κυκλοσπορίνη και η πεμπροζίλη).
Σε συγκεντρώσεις παρόμοιες με εκείνες που αναστέλλουν τη δραστηριότητα του CYP3A4, μπορεί επίσης να αναστείλει τη δραστηριότητα του CYP2D6 in vitro. Επομένως, όταν λαμβάνεται ταυτόχρονα με το Gleevec mesylate, μπορεί να αυξήσει την έκθεση του συστήματος στα υποστρώματα του CYP2D6. Αν και δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες, συνιστάται προσοχή.
Μπορεί επίσης να αναστείλει τη δραστηριότητα των CYP2C9 και CYP2C19 in vitro και μπορεί να παρατηρηθεί παρατεταμένος χρόνος προθρομβίνης μετά τη λήψη βαρφαρίνης. Επομένως, κατά την έναρξη ή την αλλαγή της δόσης της θεραπείας με μεσυλικό Gleevec, θα πρέπει να διεξάγεται βραχυπρόθεσμη-παρακολούθηση του χρόνου προθρομβίνης εάν χρησιμοποιείται επίσης διπλή κουμαρίνη.
Η ανασταλτική δράση του iGleevec 400 mg δύο φορές την ημέρα στον επαγόμενο από το CYP2D6 μεταβολισμό της μετοπρολόλης είναι ασθενής, με αύξηση της Cmax και της AUC περίπου 23% για τη μετοπρολόλη. Ο συνδυασμός επαγωγέων Gleevec και CYP2D6, όπως η μετοπρολόλη, φαίνεται ότι δεν έχει παράγοντες κινδύνου για αλληλεπιδράσεις με φάρμακα και δεν απαιτεί προσαρμογή της δόσης.
Συχνές Ερωτήσεις
Ποια είναι η πρόγνωση για τους ασθενείς με imatinib;
+
-
Μεταξύ των ασθενών στην ομάδα του imatinib, το εκτιμώμενο συνολικό ποσοστό επιβίωσης στα 10 χρόνια ήταν 83,3%. Περίπου οι μισοί ασθενείς (48,3%) που είχαν τυχαιοποιηθεί σε imatinib ολοκλήρωσαν τη θεραπεία της μελέτης με imatinib και το 82,8% είχαν πλήρη κυτταρογενετική ανταπόκριση.
Πόσο καιρό λαμβάνουν οι ασθενείς imatinib;
+
-
Για να μειωθεί η υποτροπή και να βελτιωθεί η μακροπρόθεσμη-επιβίωση, προτείνουμε στους ασθενείς με GIST υψηλούτουλάχιστον 5 χρόνια.
Τι πρέπει να αποφεύγετε όταν παίρνετε imatinib;
+
-
Το γκρέιπφρουτ ή ο χυμός γκρέιπφρουτ μπορεί να αλληλεπιδράσουν με το imatinib. αποφύγετε να τρώτε ή να πίνετε αυτά κατά τη διάρκεια της θεραπείας σας με imatinib. Μιλήστε με τον παροχέα φροντίδας ή τον φαρμακοποιό σας πριν πάρετε νέα φάρμακα ή συμπληρώματα ή λάβετε εμβόλια. Χειριστείτε το imatinib με προσοχή.
Πόσο επιτυχημένο είναι το imatinib;
+
-
Μεταξύ των ασθενών στην ομάδα του imatinib, το εκτιμώμενο συνολικό ποσοστό επιβίωσης στα 10 χρόνια ήταν 83,3%. Περίπου οι μισοί ασθενείς (48,3%) που είχαν τυχαιοποιηθεί σε imatinib ολοκλήρωσαν τη θεραπεία της μελέτης με imatinib και το 82,8% είχαν πλήρη κυτταρογενετική ανταπόκριση.
Δημοφιλείς Ετικέτες: imatinib cas 152459-95-5, προμηθευτές, κατασκευαστές, εργοστάσιο, χονδρική, αγορά, τιμή, χύμα, προς πώληση