Οι αδρενεργικοί υποδοχείς ανήκουν στην υπεροικογένεια των-συζευγμένων υποδοχέων πρωτεΐνης G και αποτελούν τη μοριακή βάση που βασίζεται στις φαρμακολογικές δράσεις τουτρυγική νορεπινεφρίνη. Οι διαφορές στην κατανομή των ιστών και στα κατάντη μονοπάτια σηματοδότησης μεταξύ των υποτύπων υποδοχέων καθορίζουν τα στοχευμένα θεραπευτικά αποτελέσματα του φαρμάκου. Μετά την ενδοφλέβια είσοδο στην κυκλοφορία, το φάρμακο διαχέεται γρήγορα στους ιστούς-στόχους, συμπεριλαμβανομένων των συστηματικών αιμοφόρων αγγείων, της καρδιάς και των νευρικών άκρων, όπου δεσμεύεται ειδικά σε συγγενείς υποδοχείς και ξεκινά τη μεταγωγή σήματος προς τα κάτω.

Οι υποδοχείς 1 εκφράζονται άφθονα στις κυτταρικές μεμβράνες των αγγειακών λείων μυών σε συστηματικά αρτηρίδια και φλεβίδια, με την υψηλότερη πυκνότητα σε δερματικά και βλεννογονικά αγγεία, νεφρικά αγγεία, μεσεντέρια αγγεία, εγκεφαλικά αγγεία και αγγεία σκελετικών μυών.

Η δέσμευσή του σε υποδοχείς 1 ενεργοποιεί τις πρωτεΐνες Gq συζευγμένες με υποδοχέα-και ενεργοποιεί καταρράκτες σηματοδότησης κατάντη. Αυτό αντιπροσωπεύει τον βασικό μηχανισμό που μεσολαβεί στην αγγειοσυστολή και την αυξημένη περιφερειακή αγγειακή αντίσταση. Οι υποδοχείς 2 βρίσκονται κυρίως στην προσυναπτική μεμβράνη των απολήξεων του συμπαθητικού νεύρου, με ελάχιστη έκφραση στο κεντρικό νευρικό σύστημα και στους λείους μύες των αγγείων.

Κατά τη δέσμευση σε προσυναπτικούς υποδοχείς 2, το φάρμακο ενεργοποιεί τις ανασταλτικές πρωτεΐνες Gi για να ασκήσουν αρνητική ρύθμιση ανάδρασης, καταστέλλοντας περαιτέρω απελευθέρωση ενδογενούς νορεπινεφρίνης από τα τερματικά του συμπαθητικού νεύρου, αποτρέποντας την υπερβολική συμπαθητική ενεργοποίηση και επιτρέποντας την αυτο-ρύθμιση των φαρμακολογικών επιδράσεων.

Οι υποδοχείς 1 συγκεντρώνονται κυρίως στις μεμβράνες των καρδιομυοκυττάρων, στον φλεβοκομβικό κόμβο και στον κολποκοιλιακό κόμβο.

Η δέσμευση του φαρμάκου στους υποδοχείς 1 ενεργοποιεί τις πρωτεΐνες Gs για να μεσολαβήσει στη σηματοδότηση και να ρυθμίσει απαλά τη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου και τον καρδιακό ρυθμό. Επειδή το φάρμακο εμφανίζει ουσιαστικά χαμηλότερη συγγένεια για τους υποδοχείς 1 απ' ό,τι για τους υποδοχείς, το καρδιακό διεγερτικό του αποτέλεσμα είναι ασθενέστερο από το αγγειοσυσπαστικό του αποτέλεσμα και δεν εμφανίζεται σημαντική ταχυκαρδία. Αυτό αποτελεί βασικό λόγο για την ανώτερη αιμοδυναμική του σταθερότητα σε σχέση με άλλες κατεχολαμίνες στην κλινική πράξη.

(Ι) Μηχανισμός Περιφερικής Αγγειοσυστολής και Κανονισμός Περιφερικής Αντίστασης

Το αγγειακό σύστημα είναι ο κύριος στόχος του. Το φάρμακο προκαλεί ισχυρή αγγειοσυστολή ευρέως{1}φάσματος ενεργοποιώντας πλήρως τους υποδοχείς 1 στους λείους μύες των αγγείων. Σε επίπεδο μικροκυκλοφορίας, η στένωση των αρτηριδίων, των αγγείων αντίστασης, αυξάνει σημαντικά την ολική περιφερειακή αντίσταση. Η συστολή των φλεβιδίων, των αγγείων χωρητικότητας, μειώνει τη συγκέντρωση του περιφερικού αίματος και αυξάνει τη φλεβική επιστροφή. Μαζί αυτά τα δύο αποτελέσματα ρυθμίζουν τον όγκο του κυκλοφορούντος αίματος και την αρτηριακή πίεση.

Η αγγειακή ανταπόκριση ποικίλλει με διαβαθμισμένο τρόπο στους ιστούς.

Η αγγειοσυστολή του δέρματος και του βλεννογόνου είναι πιο έντονη, βελτιώνοντας αποτελεσματικά την περιφερική αιμάτωση και αναστρέφοντας το δροσερό, μαλακό δέρμα που φαίνεται στο σοκ.

Η αγγειοσύσπαση των νεφρών και του μεσεντέριου είναι ενδιάμεση, ανακατευθύνοντας το αίμα μακριά από λιγότερο ζωτικής σημασίας σπλαχνικές κλίνες για να δοθεί προτεραιότητα στην αιμάτωση της καρδιάς και του εγκεφάλου. Τα συσταλτικά αποτελέσματα στα εγκεφαλικά και στεφανιαία αγγεία είναι αδύναμα. Η αντισταθμιστική αύξηση της αρτηριακής πίεσης βελτιώνει την αιμάτωση σε αυτές τις περιοχές. Αυτό το μοτίβο στοχευμένης αγγειοσύσπασης αντιστρέφει με ακρίβεια την σχετιζόμενη με το σοκ-αγγειοδιαστολή και τη μειωμένη περιφερική αντίσταση, αυξάνει γρήγορα τη μέση αρτηριακή πίεση και{3}}αποκαθιστά μια σταθερή διαβάθμιση της συστηματικής πίεσης.

(II) Μηχανισμός αμφίδρομης καρδιακής ρύθμισης

Τρυγική νορεπινεφρίνηασκεί αμφίδρομες καρδιακές επιδράσεις που περιλαμβάνουν άμεση φαρμακολογική δράση και έμμεση ρύθμιση αντανακλαστικών. Άμεσα, το φάρμακο ενεργοποιεί τους υποδοχείς 1 του μυοκαρδίου, διεγείροντας την ενδοκυτταρική αδενυλυλοκυκλάση, αυξάνοντας τις συγκεντρώσεις κυκλικής μονοφωσφορικής αδενοσίνης (cAMP), ενισχύοντας τη διαμεμβρανική εισροή ασβεστίου και συνεπώς αυξάνοντας τη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου, επιταχύνοντας την αγωγιμότητα και μέτρια αύξηση του όγκου.

Η έμμεση αντανακλαστική οδός κυριαρχεί στην καρδιακή ρύθμιση. Η ισχυρή περιφερική αγγειοσύσπαση που προκαλείται από το φάρμακο αυξάνει γρήγορα την αρτηριακή πίεση, διεγείροντας τους βαροϋποδοχείς στον καρωτιδικό κόλπο και το αορτικό τόξο, ενεργοποιώντας το αντανακλαστικό του πνευμονογαστρικού και καταστέλλοντας τη συμπαθητική εκροή.

Το καθαρό αποτέλεσμα είναι βραδυκαρδία και μειωμένη ζήτηση οξυγόνου του μυοκαρδίου. Αυτό το συνδυασμένο προφίλ "θετικής ινοτροπίας και καρδιακής-επιβράδυνσης" επιτρέπει την αύξηση της αρτηριακής πίεσης χωρίς ουσιαστική αύξηση του καρδιακού φορτίου, μειώνοντας αποτελεσματικά τις ανεπιθύμητες ενέργειες όπως ταχυαρρυθμίες και ισχαιμία του μυοκαρδίου. Είναι επομένως κατάλληλο για ασθενείς με σοκ ή υπόταση που επιπλέκεται από καρδιακή δυσλειτουργία.

Συνολικά, το φάρμακο ασκεί μέτρια επίδραση στην καρδιακή παροχή, υποστηρίζοντας τη σταθεροποίηση του κυκλοφορικού, διατηρώντας παράλληλα τη σταθερή καρδιακή απόδοση.

(III) Μηχανισμός Νευροενδοκρινικής Αρνητικής Ανάδρασης

Πέρα από τις περιφερικές κυκλοφορικές επιδράσεις, το φάρμακο εκκινεί νευροενδοκρινική αρνητική ανάδραση ενεργοποιώντας προσυναπτικούς υποδοχείς 2 στα τερματικά του συμπαθητικού νεύρου. Η ενεργοποίηση του υποδοχέα 2 δρα μέσω των πρωτεϊνών Gi για να αναστέλλει την αδενυλυλοκυκλάση, να μειώνει τις ενδοτερματικές συγκεντρώσεις cAMP, να μειώνει την εισροή ασβεστίου και να καταστέλλει τη φυσαλιδώδη απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών.

Αυτό εμποδίζει την υπερβολική έκκριση ενδογενούς νορεπινεφρίνης και επινεφρίνης. Ο μηχανισμός εξισορροπεί την πιεστική επίδραση του εξωγενούς φαρμάκου για την πρόληψη της υπερβολικής υπέρτασης, ενώ συγκρατεί την παρατεταμένη υπερενεργοποίηση του συμπαθητικού και περιορίζει τον αγγειόσπασμο και τον τραυματισμό του μυοκαρδίου με τη μεσολάβηση-κατεχολαμίνης, διατηρώντας έτσι τη νευροενδοκρινική βλάβη στο σπίτι.

Οι μακροσκοπικές φαρμακολογικές επιδράσεις του προκύπτουν βασικά από την ενεργοποίηση ειδικών ενδοκυτταρικών καταρρακτών σηματοδότησης στα κύτταρα στόχους. Διακεκριμένη σύζευξη πρωτεΐνης G μεταξύ των υποτύπων υποδοχέων παράγει αποκλίνουσες κυτταρικές αποκρίσεις, σχηματίζοντας τον πλήρη μοριακό μηχανισμό δράσης.

Αγγειοσυσπαστική οδός με τη μεσολάβηση του υποδοχέα 1: η δέσμευση του φαρμάκου στους υποδοχείς 1 ενεργοποιεί τις πρωτεΐνες Gq, προάγοντας την υδρόλυση της διφωσφορικής φωσφατιδυλινοσιτόλης σε τριφωσφορική ινοσιτόλη (IP3) και διακυλογλυκερόλη (DAG). Το IP3 πυροδοτεί την απελευθέρωση ασβεστίου από τα ενδοκυτταρικά αποθέματα και αυξάνει τις συγκεντρώσεις ελεύθερου ασβεστίου από το κυτταρόπλασμα. Το DAG ενεργοποιεί την πρωτεϊνική κινάση C και ενισχύει συνεργικά τις εξαρτώμενες από το ασβέστιο-συσταλτικές αποκρίσεις.

Το ασβέστιο συνδέεται με την τροπονίνη, οδηγώντας το μυονήμα να ολισθαίνει στους λείους μυς των αγγείων και τελικά να προκαλεί αγγειοσυστολή και αυξημένη περιφερική αντίσταση.

Ανασταλτική οδός με τη μεσολάβηση του 2 υποδοχέα-: ενεργοποιημένοι υποδοχείς 2 ζευγαρώνουν με πρωτεΐνες Gi, αναστέλλοντας την αδενυλυλοκυκλάση, μειώνοντας το ενδοκυτταρικό cAMP, μειώνοντας τη δραστηριότητα της πρωτεϊνικής κινάσης Α, μειώνοντας την εισροή ασβεστίου στα νευρικά άκρα και καταστέλλοντας την απελευθέρωση αρνητικής ανατροφοδότησης προς την πλήρη απελευθέρωση νευροδιαβιβαστή. Αυτή η οδός περιορίζει επίσης ήπια την υπερβολική σύσπαση των λείων μυών των αγγείων, εξισορροπώντας το ισχυρό συσταλτικό σήμα από τους υποδοχείς 1 και αποφεύγοντας την απόφραξη της μικροκυκλοφορίας.

Ρυθμιστική οδός του μυοκαρδίου με τη μεσολάβηση του υποδοχέα-: ενεργοποιημένοι υποδοχείς 1 συζεύγνυνται με πρωτεΐνες Gs, διεγείροντας την αδενυλυλοκυκλάση, αυξάνοντας τα επίπεδα cAMP του μυοκαρδίου και ενεργοποιώντας την πρωτεϊνική κινάση Α. Αυτό ανοίγει κανάλια ασβεστίου τύπου L- στη μεμβράνη, αυξάνει τη συστολή των καρδιομυοκυττάρων. επιταχύνει επίσης τον φλεβοκομβικό αυτοματισμό και την κολποκοιλιακή αγωγιμότητα για να προκαλέσει ήπια θετική ινοτροπία. Η άμεση επίδραση της οδού είναι μέτρια και εν μέρει εξουδετερώνεται από το πνευμονογαστρικό baroreflex που προκαλείται από την αύξηση της αρτηριακής πίεσης, επομένως δεν εμφανίζεται υπερβολική καρδιακή διέγερση.