Tofacitinib Powder CAS 477600-75-2

Τοφασιτινίμπη σε σκόνη, του οποίου ο μοριακός τύπος είναι C16H20N6O, το μοριακό βάρος είναι 312,38 g/mol, CAS 477600-75-2. Είναι ένα λευκό έως υπόλευκο στερεό, συνήθως σε μορφή σκόνης ή κρυστάλλου και δεν έχει εμφανή οσμή ή γεύση. Είναι μια λιπόφιλη ένωση που μπορεί να διαλυθεί σε διάφορους οργανικούς διαλύτες, όπως διμεθυλοσουλφοξείδιο, μεθανόλη, αιθανόλη, τολουόλιο και ακετόνη. Είναι ένα μόριο με χειρόμορφο κέντρο και υπάρχει ως δύο στερεοϊσομερή. Η οπτική του περιστροφή είναι -90 μοίρες (γ=1, μεθανόλη), η οποία ανήκει στην αριστερόστροφη ουσία. είναι μια νέα, από του στόματος χορηγούμενη μικρομοριακή ένωση για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας (ΡΑ) και άλλων αυτοάνοσων ασθενειών όπως η ελκώδης κολίτιδα και η ψωρίαση. Είναι ένας αναστολέας της κινάσης Janus (JAK) που μπλοκάρει πολλαπλές οδούς σηματοδότησης στα κύτταρα, μειώνοντας τη φλεγμονή και το υπερδραστήριο ανοσοποιητικό σύστημα.

Τοφασιτινίμπη σε σκόνηείναι ένας νέος στοματικός μικρομόριος αναστολέας JAK για τη θεραπεία διαφόρων αυτοάνοσων νοσημάτων. Τα παρακάτω θα παρουσιάσουν λεπτομερώς τις διάφορες χρήσεις της τοφασιτινίμπης σε διάφορες ασθένειες.

1. Ρευματοειδής αρθρίτιδα:

Η τοφασιτινίμπη, ως από του στόματος ανοσοτροποποιητής, έχει δείξει καλή αποτελεσματικότητα στη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας (ΡΑ). Η ΡΑ είναι μια χρόνια εκφυλιστική νόσος στην οποία οι ασθενείς εμφανίζουν συμπτώματα όπως οίδημα, πόνο και δυσλειτουργία των αρθρώσεων.

Η τοφασιτινίμπη επηρεάζει τον πολλαπλασιασμό των λευκών αιμοσφαιρίων και την παραγωγή κυτοκίνης αναστέλλοντας επιλεκτικά τη σηματοδοτική οδό JAK, βοηθώντας έτσι στον έλεγχο του υπερδραστήριου ανοσοποιητικού συστήματος και της βλάβης των αρθρώσεων. Σε σχετικές μελέτες, η κλινική θεραπευτική δράση του Tofacitinib είναι συγκρίσιμη με εκείνη της μεθυλπρεδνιζολόνης, αλλά είναι πιο φιλική για το καρδιαγγειακό σύστημα και την υγεία των οστών των ασθενών.

2. Ψωρίαση:

Η ψωρίαση είναι μια κοινή αυτοάνοση ασθένεια που χαρακτηρίζεται από κόκκινο, φολιδωτό και φαγούρα στο δέρμα. Η τοφασιτινίμπη έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τις αυτοάνοσες αποκρίσεις και τα δερματικά συμπτώματα σε ασθενείς με ψωρίαση αναστέλλοντας τον ρυθμιστή των κυττάρων Th17 IL-23 στην οδό JAK.

Σε μια κλινική μελέτη Φάσης ΙΙΙ, το αποτελεσματικό ποσοστό του Tofacitinib στη θεραπεία της ψωρίασης ήταν 59,3 τοις εκατό και σε σύγκριση με την ομάδα εικονικού φαρμάκου, το Tofacitinib βελτίωσε σημαντικά την ποιότητα ζωής και την ψυχική κατάσταση των ασθενών και εγκρίθηκε από τον FDA.

3. Ελκώδης κολίτιδα:

Η ελκώδης κολίτιδα είναι μια μακροχρόνια αυτοάνοση νόσος του εντέρου, που εκδηλώνεται με συμπτώματα όπως πόνος στην κάτω κοιλιακή χώρα, διάρροια, βλέννα και αιματηρές κενώσεις. Ο μηχανισμός δράσης της τοφασιτινίμπης είναι επίσης η αναστολή της οδού σηματοδότησης JAK και ο έλεγχος της φλεγμονώδους απόκρισης και της σηματοδότησης των υποδοχέων. Θεωρείται αποτελεσματική θεραπεία που μπορεί να βελτιώσει τα συμπτώματα της ελκώδους κολίτιδας.

Σε μια κλινική μελέτη ασθενών με UC, το ποσοστό ύφεσης των συμπτωμάτων των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με τοφασιτινίμπη ήταν σημαντικά υψηλότερο από αυτό στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Επιπλέον, το Tofacitinib όχι μόνο μπορεί να ελέγξει γρήγορα τη φλεγμονώδη απόκριση, αλλά και να διατηρήσει την εντερική αναδόμηση και τη ρύθμιση του ανοσοποιητικού για μεγάλο χρονικό διάστημα.

4. Νεανική αρθρίτιδα:

Η νεανική αρθρίτιδα είναι μια παιδική αρθρίτιδα που χαρακτηρίζεται από συμπτώματα πολυαρθρικής φλεγμονής, παραμόρφωσης της άρθρωσης και δυσλειτουργίας. Η τοφασιτινίμπη έχει επίσης αποδειχθεί ότι είναι ένας αποτελεσματικός από του στόματος μικρομοριακός θεραπευτικός παράγοντας στην κλινική πρακτική στα παιδιά.

Σε μια πρόσφατη μελέτη στο Νοσοκομείο Παίδων James P. Morrison, η τοφασιτινίμπη αποδείχθηκε πιο αποτελεσματική από τη μεταλλαγμένη μορφή, ενισχύοντας τη θεραπεία παιδιών με αρθρίτιδα.

5. ΣΕΛ:

Ο ΣΕΛ είναι μια χρόνια αυτοάνοση νόσος που μπορεί να προκαλέσει βλάβη σε όργανα σε όλο το σώμα, συμπεριλαμβανομένων των αρθρώσεων, του δέρματος, των νεφρών και της καρδιάς. Η τοφασιτινίμπη μπορεί να μειώσει την αυτοάνοση απόκριση και τη δραστηριότητα των φλεγμονωδών κυττάρων σε ασθενείς με ΣΕΛ αναστέλλοντας τη σηματοδοτική οδό JAK-STAT και είναι ένα νέο φάρμακο που μπορεί να θεραπεύσει τον ΣΕΛ.

Σε σχετικά πειράματα, το θεραπευτικό αποτέλεσμα της τοφασιτινίμπης επιβεβαιώθηκε ότι είναι σημαντικά καλύτερο από άλλους αναστολείς JAK, όπως το TGO-825 και το φιλγοτινίμπη. Αν και η περαιτέρω κλινική εφαρμογή απαιτεί περισσότερη θεωρητική και πειραματική έρευνα, η τοφασιτινίμπη, ως από του στόματος αναστολέας μικρών μορίων, αναμένεται να γίνει ένα νέο φάρμακο για τη θεραπεία του ΣΕΛ.

Συνολικά, το Tofacitinib είναι ένας αποτελεσματικός ανοσοτροποποιητής και έχει δείξει δυνατότητες στη θεραπεία διαφόρων αυτοάνοσων νοσημάτων. Μπορεί όχι μόνο να ελέγξει τη φλεγμονώδη απόκριση, αλλά και να μειώσει τις τοξικές και παρενέργειες. Είναι ένα νέο είδος θεραπευτικού φαρμάκου που αξίζει να περιμένουμε.

Τοφασιτινίμπη σε σκόνη, γνωστό και ως CP-690,550, είναι ένας νέος από του στόματος μικρομόριο αναστολέας JAK που ενδείκνυται για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας και άλλων αυτοάνοσων ασθενειών. Διάφορες συνθετικές μέθοδοι Tofacitinib θα παρουσιαστούν λεπτομερώς παρακάτω.

Συνθετική μέθοδος 1: Σύνθεση Favipiravir:

Η πρώτη συνθετική μέθοδος Tofacitinib χρησιμοποιεί ως πρώτη ύλη το Favipiravir, το οποίο μετατρέπεται στην ένωση στόχο Tofacitinib μέσω μιας αντίδρασης πολλαπλών σταδίων. Τα κύρια βήματα είναι τα εξής:

1. Πρώτον, το Favipiravir αντιδρά με χλωρομυρμηκικό tert-βουτυλεστέρα για να δημιουργήσει το Favipiravir tert-butyl carbamate.

2. Το παραπάνω προϊόν ανάγεται στην αντίστοιχη αλκοόλη και προστατεύεται περαιτέρω για τη δημιουργία τερπυριζιν-4-υλ ακεταμιδίου.

3. Χρησιμοποιώντας χαλκό ως καταλύτη, το άτομο αζώτου του παραπάνω προϊόντος αντικαθίσταται με βρωμοακετόνη για να σχηματιστεί 3-(2-χλωροακετυλ)-1-(τερπυραζίνη-4-υλ){{ 5}}(6- βρωμο-1Η-βενζιμιδαζολ-5-υλ)πιπεριδίνη.

4. Μέσω αναγωγής, αποπροστασίας και άλλων αντιδράσεων, παρασκευάζεται τελικά το Tofacitinib.

Η συνολική απόδοση αυτής της συνθετικής μεθόδου είναι ελαφρώς χαμηλότερη και χρειάζεται να χρησιμοποιεί λιγότερο φιλικούς προς το περιβάλλον οργανικούς διαλύτες, επομένως δεν συνιστάται πλέον.

Συνθετική μέθοδος δύο: σύνθεση πρωτοταγούς αμίνης:

Στη σύνθεση της πρωτοταγούς αμίνης, αρχικά, η 3-(πρωτοταγής αμίνη)-1-(βενζιμιδαζολ-5-υλ)-4-(χλωρο)πιπεριδίνη συντίθεται μέσω της αντίδρασης πρωτοταγούς αμμωνίας και βενζιμιδαζόλη-5-ιωδική Πυριδίνη. Στη συνέχεια, η ένωση αποαλογονώνεται με θέρμανση για να δημιουργηθεί το προϊόν-στόχος Tofacitinib.

Τρίτη συνθετική μέθοδος: σύνθεση μεθόδου εποξειδικής ένωσης:

Στη σύνθεση εποξειδικών ενώσεων που είναι εύκολο να πραγματοποιηθούν σε μεγάλης κλίμακας παραγωγή, το ισοθειοκυανικό μεθύλιο χρησιμοποιείται αρχικά για τη μετατροπή της βενζιμιδαζόλης-5-καρβαλδεΰδης στην αντίστοιχη ισοθειοκυανική ένωση. Στη συνέχεια, το προϊόν εποξειδώνεται με 3-χλωρο-1-(βενζιμιδαζολ-5-υλ)-4-(τριμεθυλσιλυλοξυ)πιπεριδίνη και στη συνέχεια απομεθυλιώνεται, αποπροστατεύεται, διάνοιξη δακτυλίου εποξυαμίνης και άλλη αντίδραση τα βήματα τελικά παράγουν τοφασιτινίμπη.

Συνθετική μέθοδος τέταρτη: Σύνθεση αναγωγικής σύζευξης:

Η σύνθεση αναγωγικής σύζευξης περιλαμβάνει κυρίως δύο μέρη, τη σύζευξη Birch και τη σύζευξη Stille. Τα συγκεκριμένα βήματα είναι τα εξής:

1. Αρχικά, μετατρέψτε το βενζιμιδαζολ-5-καρβοξυλικό οξύ σε βενζιμιδαζολ-5-όλη χρησιμοποιώντας αντιδραστήρια όπως φαινόλη/νάτριο άμμο (NaH) ή βρωμοβενζόλιο/ισοπροπυλλίθιο (i-BuLi).

2. Αντίδραση σύζευξης σημύδας του παραπάνω προϊόντος με χλωροακετόνη για σχηματισμό 3-(βενζιμιδαζολ-5-υλ)-1,3-προπανοδιόλης.

3. Χρησιμοποιώντας PdCl2, τριφαινυλφωσφίνη και άλλα αντιδραστήρια, πραγματοποιήστε αντίδραση σύζευξης Stille μεταξύ του παραπάνω προϊόντος και μιας άλλης αρωματικής ένωσης (όπως 2,6-διχλωροβενζαλδεΰδης) για να λάβετε την πρόδρομη ένωση του Tofacitinib.

4. Μετά από αναγωγή, αποπροστασία και άλλα στάδια αντίδρασης, τελικά παρασκευάστηκε το Tofacitinib.

Οι παραπάνω τέσσερις μέθοδοι έχουν επαληθευτεί, μεταξύ των οποίων η μέθοδος πρωτογενούς αμίνης, η μέθοδος εποξειδικής ένωσης και η μέθοδος αναγωγικής σύζευξης είναι σχετικά ώριμες και είναι εύκολο να επιτευχθεί παραγωγή μεγάλης κλίμακας και είναι οι κύριες μέθοδοι για την τρέχουσα βιομηχανικήΤοφασιτινίμπη σε σκόνητης τοφασιτινίμπης.

Η χημική ονομασία του Tofacitinib είναι (3R,4R)-4-methyl-3-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidine{ {9}}καρβοξυλικό, ο μοριακός του τύπος είναι C16H20N6O, μοριακό βάρος Είναι 312,38 g/mol. Αυτό σημαίνει ότι το Tofacitinib αποτελείται από 16 άτομα άνθρακα, 20 άτομα υδρογόνου, 6 άτομα αζώτου και 1 άτομο οξυγόνου.

Η μοριακή δομή του Tofacitinib φαίνεται στο παρακάτω σχήμα:

Μπορεί να φανεί από τη δομή ότι το Tofacitinib αποτελείται από δύο κύριες δομικές μονάδες: έναν δακτύλιο καρβαζόλης και έναν δακτύλιο πυρρολοπυριμιδίνης. Μια μεθυλαμινο ομάδα και μια καρβοξυλική ομάδα συνδέονται με τον δακτύλιο καρβαζόλης, ο οποίος μπορεί να αντιδράσει με άλλες ενώσεις μέσω του τμήματος καρβοξυλικού οξέος. Ένας δακτύλιος μεθυλπουρίνης και μια τριμεθυλπροπυλαμινο ομάδα συνδέονται με τον δακτύλιο πυρρολοπυριμιδίνης, ο οποίος μπορεί να συνδυαστεί με άλλους συνδέτες. Η μεθυλαμινο ομάδα μεταξύ καρβαζόλης και πυρρολοπυριμιδίνης αποτελεί τη δομή του πυρήνα τουΤοφασιτινίμπη σε σκόνη.

Η τοφασιτινίμπη είναι ένας νέος από του στόματος μικρομόριο αναστολέας JAK για τη θεραπεία διαφόρων αυτοάνοσων νοσημάτων. Αυτό το άρθρο θα περιγράφει λεπτομερώς το ιστορικό ανακάλυψης του Tofacitinib.

1. JAK και μονοπάτι σηματοδότησης JAK:

Πριν εμβαθύνουμε στη διαδικασία ανακάλυψης του Tofacitinib, πρέπει να κατανοήσουμε τα μονοπάτια σηματοδότησης JAKs και JAK.

Οι JAK (κινάσες Janus) είναι μια κατηγορία πρωτεϊνών σηματοδότησης που παίζουν βασικούς ρόλους στην απόπτωση, την ανάπτυξη και τη διαφοροποίηση των κυττάρων. Προάγουν τη μετάδοση κυτταρικών σημάτων δεσμεύοντας σε συγκεκριμένους υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης. Συγκεκριμένα, τα JAK ρυθμίζουν συγκεκριμένους κατάντη στόχους, όπως STAT (μετατροπείς σήματος και ενεργοποιητές μεταγραφής), μέσω της δραστηριότητας κινάσης τυροσίνης, επηρεάζοντας έτσι την έκφραση γονιδίων και τη λειτουργία των κυττάρων.

Η οδός σηματοδότησης JAK επηρεάζει την ανθρώπινη υγεία και τις ασθένειες. Υπό κανονικές συνθήκες, παρέχουν ανοσολογική προστασία και προάγουν τον πολλαπλασιασμό και τη διαφοροποίηση των κυττάρων. Ωστόσο, σε ορισμένες ασθένειες, τα JAKs και οι αντίστοιχοι υποδοχείς τους παράγοντες ενεργοποιούνται ανώμαλα, προκαλώντας ανεπιθύμητες αντιδράσεις όπως αυτοάνοσα νοσήματα, καρκίνο και φλεγμονώδεις αποκρίσεις.

Ως εκ τούτου, οι αναστολείς JAKs έχουν γίνει ένα hotspot έρευνας. Μπορούν να ελέγξουν την αυτοάνοση απόκριση και την ανάπτυξη της νόσου παρεμβαίνοντας στο μονοπάτι σηματοδότησης JAK, να μειώσουν τις τοξικές παρενέργειες και να αποκτήσουν καλύτερο θεραπευτικό αποτέλεσμα.

2. Η διαδικασία ανακάλυψης του Tofacitinib:

Η τοφασιτινίμπη ανακαλύφθηκε αρχικά από ερευνητές της Pfizer. Αρχικά επικεντρώθηκαν στο JAK3 και στο μονοπάτι σηματοδότησης του, επειδή το JAK3, ως ρυθμιστής της κυτταρικής ανοσίας, παίζει βασικό ρόλο στον πολλαπλασιασμό, τη διαφοροποίηση και τη λειτουργία των Τ κυττάρων, των Β κυττάρων και των ΝΚ κυττάρων.

Το 2006, ερευνητές στην Pfizer ξεκίνησαν φαρμακολογικό έλεγχο ορισμένων επιλεκτικών αναστολέων JAK3 και τελικά αναγνώρισαν το Tofacitinib ως υποψήφιο φάρμακο για τους αναστολείς JAK3. Ωστόσο, μεταγενέστερα ευρήματα έδειξαν ότι η τοφασιτινίμπη μπορεί να επηρεάσει τα μονοπάτια σηματοδότησης JAK1 και JAK2 εκτός από την αναστολή του JAK3.

Το 2012, ο FDA ενέκρινε το Tofacitinib ως από του στόματος φάρμακο για τη θεραπεία της ρευματοειδούς αρθρίτιδας. Έκτοτε, το Tofacitinib έχει μελετηθεί περαιτέρω και διαπιστώθηκε ότι έχει επίσης καλά θεραπευτικά αποτελέσματα σε άλλα αυτοάνοσα νοσήματα.

3. Φαρμακολογικές ιδιότητες της τοφασιτινίμπης:

Τοφασιτινίμπη σε σκόνηέχει πολλαπλές φαρμακολογικές ιδιότητες και είναι ένας από του στόματος χορηγούμενος μικρομοριακός αναστολέας JAK.

Πρώτον, η τοφασιτινίμπη είναι εκλεκτική: αναστέλλει κυρίως τα JAK1 και JAK3 και είναι λιγότερο επιλεκτική για το JAK2. Αυτή η επιλεκτικότητα μπορεί να μειώσει τις ανεπιθύμητες τοξικές παρενέργειες που παρεμβαίνουν στα μονοπάτια του JAK2 όπως τα αιμοπετάλια και η ερυθροποίηση.

Δεύτερον, το Tofacitinib μπορεί να ληφθεί από το στόμα: Το Tofacitinib είναι μια από του στόματος μικρομοριακή ένωση που είναι εύκολη στη χρήση και τη λήψη. Είναι διαλυτό και έχει καλή βιοδιαθεσιμότητα, μπορεί να απορροφηθεί γρήγορα και να σχηματίσει ενεργούς μεταβολίτες στον οργανισμό.

Τρίτον, το Tofacitinib έχει ένα ευρύ φάσμα ενδείξεων: Το Tofacitinib έχει αποδειχθεί ότι έχει καλά θεραπευτικά αποτελέσματα σε μια ποικιλία αυτοάνοσων νοσημάτων όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η ψωρίαση, η ελκώδης κολίτιδα και η νεανική αρθρίτιδα. Μπορεί να επηρεάσει την απόκριση του ανοσοποιητικού συστήματος και να μειώσει τα συμπτώματα αντίστοιχων ασθενειών ελέγχοντας τη σηματοδοτική οδό JAK.

Δημοφιλείς Ετικέτες: tofacitinib σε σκόνη cas 477600-75-2, προμηθευτές, κατασκευαστές, εργοστάσιο, χονδρική, αγορά, τιμή, χύμα, προς πώληση