4,6-Διχλωρο-2-μεθυλοπυριμιδίνη CAS 1780-26-3

1. Βασικό ενδιάμεσο του αντιυπερτασικού φαρμάκου Moxonidine
Η μοσονιδίνη είναι ένας εκλεκτικός αγωνιστής υποδοχέα ιμιδαζολίνης Ι1 που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της ήπιας έως μέτριας πρωτοπαθούς υπέρτασης. Ο μηχανισμός δράσης του είναι να ενεργοποιεί τους υποδοχείς ιμιδαζολίνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα, να μειώνει τη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και έτσι να επιτυγχάνει το αποτέλεσμα της μείωσης της αρτηριακής πίεσης. Σε σύγκριση με τα παραδοσιακά κεντρικά αντιυπερτασικά φάρμακα όπως η κλονιδίνη, η μοξονιδίνη έχει εξαιρετικά χαμηλή συγγένεια με τους άλφα αδρενεργικούς υποδοχείς.

Με αποτέλεσμα να μειωθούν σημαντικά οι παρενέργειες όπως ξηροστομία και υπνηλία και καλύτερη κλινική ανοχή.

Παίζει αναντικατάστατο ρόλο στη σύνθεση της μοξονιδίνης. Συγκεκριμένα, ο μοριακός σκελετός της μοξονιδίνης περιέχει έναν δακτύλιο 2-μεθυλ-4,6-δισυποκατεστημένης πυριμιδίνης και είναι το αρχικό υλικό για την κατασκευή αυτού του σκελετού. Με την επιλεκτική αντικατάσταση δύο ατόμων χλωρίου με ομάδες μεθοξυ και γουανιδίνης (ή τις ισοδύναμες τους), η πλήρης μοριακή δομή της μοξονιδίνης μπορεί σταδιακά να συναρμολογηθεί.

Στη βιομηχανία, χρησιμοποιείται συνήθως μια στρατηγική αντικατάστασης-βήμα προς{1}: πρώτον, η ουσία υποβάλλεται σε μονομεθοξυλίωση με μεθοξείδιο του νατρίου σε χαμηλότερη θερμοκρασία για να ληφθεί η ουσία και, στη συνέχεια, πραγματοποιείται μια δεύτερη πυρηνόφιλη υποκατάσταση με άλας γουανιδίνης σε υψηλότερη θερμοκρασία για να κατασκευαστεί τελικά ο σκελετός πυρήνα ονιδινίνης.

2. Βασικό ενδιάμεσο του αντιλευχαιμικού φαρμάκου Dasatinib
Εάν η μοξονιδίνη αντιπροσωπεύει την εφαρμογή αυτής της ουσίας σε παραδοσιακά μικρομοριακά φάρμακα, τότε το dasatinib αντιπροσωπεύει τη θέση κορυφής της σε στοχευμένα αντικαρκινικά φάρμακα.

Στη μοριακή δομή του dasatinib, ο 2-μεθυλο-4,6-διυποκατεστημένος δακτύλιος πυριμιδίνης είναι το βασικό συστατικό του φαρμακοφόρου του. Ο δακτύλιος πυριμιδίνης συνδέεται με τον σκελετό της θειαζολοπυριμιδίνης μέσω μιας αμινομάδας και περαιτέρω συνδέεται με το θραύσμα ανιλίνης για να σχηματίσει ένα πλήρες μόριο φαρμάκου. Τα δύο άτομα χλωρίου του προϊόντος αντικαθίστανται σταδιακά κατά τη διαδικασία σύνθεσης: το ένα αντικαθίσταται από ένα θραύσμα 2-αμινοθειαζόλης και το άλλο αντικαθίσταται από ένα υποκατεστημένο θραύσμα ανιλίνης, σχηματίζοντας τελικά το ενεργό μόριο του dasatinib.

3. Ένα καθολικό μόριο πλατφόρμας για την ανάπτυξη αντικαρκινικών φαρμάκων
Εκτός από τα δύο φάρμακα που αναφέρονται παραπάνω, έχουν επίσης ευρύτερη αξία πλατφόρμας για την ανάπτυξη αντικαρκινικών φαρμάκων. Ο ίδιος ο δακτύλιος πυριμιδίνης είναι ο βασικός σκελετός πολλών μεταβολικών αντικαρκινικών φαρμάκων (όπως η 5-φθοροουρακίλη, η καπεσιταβίνη, η γεμσιταβίνη, κ.λπ.), παρέχοντας μια καθολική στρατηγική για την αποτελεσματική κατασκευή πολυ-υποκατεστημένης πυριμιδίνης.

Στην έρευνα της φαρμακευτικής χημείας, οι ερευνητές μπορούν να χρησιμοποιήσουν τις θέσεις διπλής αντίδρασης του4,6-διχλωρο-2-μεθυλοπυριμιδίνηγια την ταχεία κατασκευή βιβλιοθηκών ενώσεων πυριμιδίνης μέσω μεθόδων συνδυαστικής χημείας.

Για παράδειγμα, αντικαθιστώντας πρώτα μια αμίνη στην 4η θέση και στη συνέχεια χρησιμοποιώντας ένα άλλο πυρηνόφιλο αντιδραστήριο στην 6η θέση, εκατοντάδες παράγωγα πυριμιδίνης με διαφορετικές δομές μπορούν να συντεθούν σε σύντομο χρονικό διάστημα για έλεγχο υψηλής απόδοσης αντι-αντικαρκινικής δραστηριότητας. Αυτή η στρατηγική «αρθρωτής σύνθεσης» έχει υιοθετηθεί ευρέως από πολλές φαρμακευτικές εταιρείες και ερευνητικά ιδρύματα, επιταχύνοντας σε μεγάλο βαθμό τη διαδικασία ανακάλυψης νέων αντι{5}}ενώσεων μολύβδου κατά του όγκου.

4. Άλλες χρήσεις των φαρμακευτικών ενδιάμεσων
Εκτός από τη moxonidin και το dasatinib, έχουν επίσης χρησιμοποιηθεί για τη σύνθεση διαφόρων άλλων φαρμακευτικών ενεργών μορίων, συμπεριλαμβανομένων, ενδεικτικά, των:
Αντιμικροβιακά ενδιάμεσα: Με σύζευξη με διάφορα άζωτο-που περιέχουν ετερόκυκλους ή αρωματικές αμίνες, μπορούν να κατασκευαστούν ενώσεις πυριμιδίνης με αντιβακτηριακή δράση ευρέως-φάσματος.

Ενδιάμεσα φάρμακα κατά των ιών: Ο δακτύλιος πυριμιδίνης είναι η δομική βάση πολλών νουκλεοσιδικών αντιιικών φαρμάκων (όπως η λαμιβουδίνη, η εντεκαβίρη, κ.λπ.) και μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως συνθετικό μπλοκ για μη νουκλεοσιδικά αντιιικά φάρμακα.
Ενδιάμεσα φάρμακα του κεντρικού νευρικού συστήματος: Δεδομένου ότι η ίδια η μοξονιδίνη είναι ένα κεντρικό αντιυπερτασικό φάρμακο, η ραχοκοκαλιά της πυριμιδίνης έχει επίσης διερευνηθεί για τη σύνθεση άλλων ενεργών μορίων του ΚΝΣ, όπως ηρεμιστικά, υπνωτικά, αντικαταθλιπτικά κ.λπ.

1. Πρόδρομος για τη σύνθεση του μυκητοκτόνου Azoxystrobin
Το Amistar, ένα μεθοξυακρυλικό μυκητοκτόνο που αναπτύχθηκε από τη Syngenta, είναι ένα από τα καλύτερα-μυκητοκτόνα στον κόσμο με ετήσιες πωλήσεις που ξεπερνούν το 1 δισεκατομμύριο δολάρια. Ο μηχανισμός δράσης του είναι να αναστέλλει το σύμπλοκο της μιτοχονδριακής αναπνευστικής αλυσίδας III (σύμπλεγμα κυτοχρώματος bc 1), να εμποδίζει την παροχή ενέργειας από μύκητες και να επιτυγχάνει βακτηριοκτόνο αποτέλεσμα ευρέως-φάσματος. Το Azoxystrobin έχει υψηλή δράση έναντι των μυκήτων Ascomycota, Basidiomycota, Hemimycetes και Oomycetes και χρησιμοποιείται ευρέως για τον έλεγχο ασθενειών σε καλλιέργειες όπως το σιτάρι, το ρύζι, η σόγια, τα σταφύλια και τα λαχανικά.

Στη συνθετική οδό της αζοξυστροβίνης, η 4,6-διχλωροπυριμιδίνη (δομικά πολύ παρόμοια με4,6-διχλωρο-2-μεθυλοπυριμιδίνη, με μόνο τη 2-θέση να είναι υδρογόνο αντί για μεθύλιο) είναι το βασικό υλικό εκκίνησης. Στην πραγματική βιομηχανική παραγωγή, παρόμοιες στρατηγικές σύνθεσης μπορούν να επιτευχθούν με απομεθυλίωση ή με άμεση συμμετοχή ως δομικά ανάλογα - πρώτα αντικαθιστώντας ένα άτομο χλωρίου με ένα θραύσμα 2-υδροξυβενζονιτριλίου, στη συνέχεια μετατρέποντας το άλλο άτομο χλωρίου σε πλευρική αλυσίδα μεθοξυακρυλικού και τελικά λαμβάνοντας αζοξυστροβίνη ή αναλογικά του.

Το πιο σημαντικό, ο υποκαταστάτης 2-μεθυλίου του παρέχει πρόσθετη δομική ποικιλομορφία για τη σύνθεση. Σε σύγκριση με τη μη υποκατεστημένη 4,6-διχλωροπυριμιδίνη, τα παράγωγα 2-μεθυλίου μπορούν να συντεθούν σε ανάλογα αζοξυστροβίνης με διαφορετική διαλυτότητα στα λιπίδια και βιολογική δραστηριότητα, η οποία είναι μεγάλης σημασίας για την υπέρβαση της αντίστασης στα παθογόνα και την επέκταση του βακτηριοκτόνου φάσματος.

2. Ζιζανιοκτόνα
Αυτή η ουσία και τα δομικά της ανάλογα (όπως η 4,6-διχλωρο-2-μεθυλθειοπυριμιδίνη, CAS 6299-25-8) είναι σημαντικά ενδιάμεσα για τη σύνθεση ζιζανιοκτόνων πυριμιδίνης σαλικυλικού οξέος.

Αυτός ο τύπος ζιζανιοκτόνου ανήκει στους αναστολείς της συνθάσης του ακετυλογαλακτικού οξέος (ALS), οι οποίοι αναστέλλουν την ανάπτυξη των ζιζανίων εμποδίζοντας τη βιοσύνθεση αμινοξέων διακλαδισμένης αλυσίδας και έχουν καλές επιδράσεις ελέγχου στα πλατύφυλλα ζιζάνια και στα κοκκώδη ζιζάνια.

Η συγκεκριμένη οδός σύνθεσης είναι συνήθως η εξής: χρησιμοποιώντας το ως πρώτη ύλη, πραγματοποιείται εκλεκτική αμίνωση ή αλκοξυλίωση στη θέση 4, και στη συνέχεια θραύσματα σαλικυλικού οξέος εισάγονται στη θέση 6 για να ληφθεί τελικά το μόριο ζιζανιοκτόνου στόχος. Η παρουσία ομάδων 2-μεθυλίου μπορεί να ρυθμίσει τον συντελεστή κατανομής λιπιδίου του νερού των μορίων, επηρεάζοντας έτσι την απορρόφηση των φυλλωμάτων και την in vivo αγωγιμότητα των ζιζανιοκτόνων.

3. Άλλα ενδιάμεσα φυτοφάρμακα
Επιπλέον, χρησιμοποιείται επίσης για τη σύνθεση:
Ενδιάμεσο εντομοκτόνων: Ο δακτύλιος πυριμιδίνης είναι μια σημαντική δομική μονάδα νεονικοτινοειδών εντομοκτόνων, η οποία μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την κατασκευή νέων εντομοκτόνων μορίων.
Ρυθμιστές ανάπτυξης φυτών: Με την εισαγωγή ειδικών υποκαταστατών, μπορούν να ληφθούν παράγωγα πυριμιδίνης με ρυθμιστική δραστηριότητα ανάπτυξης φυτών.
Έρευνα και ανάπτυξη νέων ποικιλιών μυκητοκτόνων: Αναπτύσσεται ενεργά ένας νέος τύπος μυκητοκτόνου SDHI (αναστολέας ηλεκτρικής αφυδρογονάσης) με βάση τον σκελετό της πυριμιδίνης, που αποτελεί σημαντικό σημείο εκκίνησης για τη σύνθεση.

1. Συνδέματα που περιέχουν άζωτο και κατασκευές μεταλλικών οργανικών σκελετών (MOFs).
Τα τελευταία χρόνια έχουν εμφανιστεί εφαρμογές στον τομέα της επιστήμης των κατασκευών. Τα δύο άτομα αζώτου στον δακτύλιο πυριμιδίνης έχουν καλή ικανότητα συντονισμού, ενώ τα άτομα χλωρίου στις θέσεις 4 και 6 μπορούν να αντικατασταθούν από διάφορες λειτουργικές ομάδες, κατασκευάζοντας έτσι άζωτο-συνδέτες με συγκεκριμένη γεωμετρία συντονισμού και ηλεκτρονικές ιδιότητες.

Αυτός ο τύπος συνδετήρα χρησιμοποιείται ευρέως στη σύνθεση μεταλλικών οργανικών πλαισίων (MOFs) και ομοιοπολικών οργανικών πλαισίων (COFs). Για παράδειγμα, αντικαθιστώντας τα δύο άτομα χλωρίου της ουσίας με ομάδες πυριδίνης ή φαινυλίου, μπορούν να ληφθούν συνδέτες που περιέχουν διοδοντωτό ή πολυοδοντωτό άζωτο{{1}, οι οποίοι μπορούν να συντονίζονται με ιόντα μετάλλων (όπως Zn2+, Cu 2+, Zr4 με δυνατότητα ρύθμισης της επιφάνειας υψηλής MOF, κ.λπ.). Αυτός ο τύπος υλικού παρουσιάζει μεγάλες δυνατότητες για εφαρμογές στην αποθήκευση αερίου (H2, CO2), στην κατάλυση, στην ανίχνευση και στην παροχή φαρμάκου.

2. Υλικά οπτοηλεκτρονικής μετατροπής
Οι ενώσεις πυριμιδίνης έχουν μοναδικά πλεονεκτήματα στις οργανικές οπτοηλεκτρονικές κατασκευές λόγω των ιδιοτήτων τους με έλλειψη ηλεκτρονίων και την εξαιρετική ικανότητα σύζευξης π. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως δομικό στοιχείο για την εισαγωγή συζευγμένων αρωματικών ομάδων μέσω της σύζευξης Suzuki, της σύζευξης Stille και άλλων αντιδράσεων για τη σύνθεση οργανικών κατασκευών ημιαγωγών με δομές δότη δέκτη (D-A).

Τα οποία εφαρμόζονται σε συσκευές όπως οργανικά ηλιακά κύτταρα (OSC), οργανικές δίοδοι εκπομπής φωτός-OLED και τρανζίστορ επίδρασης οργανικού πεδίου-(OFET).

4,6-Διχλωρο-2-μεθυλοπυριμιδίνηΑξίζει να αναφερθεί ότι στον τομέα των οργανικών ηλιακών κυττάρων, οι κατασκευές υποδοχέων με βάση την πυριμιδίνη θεωρούνται πιθανοί υποψήφιοι για να αντικαταστήσουν τους παραδοσιακούς υποδοχείς φουλερενίου λόγω της υψηλής συγγένειας ηλεκτρονίων και των καλών ιδιοτήτων μοριακής στοίβαξης. Η θέση διχλωρίου του προϊόντος παρέχει μια εύκαμπτη συνθετική πλατφόρμα για την εισαγωγή διαφορετικών συζευγμένων πλευρικών αλυσίδων.

3. Ανιχνευτές φθορισμού και βιολογικά αντιδραστήρια απεικόνισης
Με τη σύζευξή του με φθορίζουσες βαφές όπως η φλουορεσκεΐνη, η ροδαμίνη, το BODIPY κ.λπ., μπορούν να παρασκευαστούν φθορίζοντες ανιχνευτές με λειτουργία αναγνώρισης πυριμιδίνης. Αυτός ο τύπος ανιχνευτή μπορεί να χρησιμοποιηθεί για βιοϊατρική έρευνα, όπως η ανίχνευση ενδοκυτταρικού νουκλεϊκού οξέος, η παρακολούθηση της ενζυμικής δραστηριότητας και ο έλεγχος φαρμάκων. Η παρουσία ομάδων 2-μεθυλίου βοηθά στη βελτίωση της διείσδυσης στην κυτταρική μεμβράνη και στη μεταβολική σταθερότητα του ανιχνευτή.