4-Φαινοξυφαινυλοβορονικό οξύ CAS 51067-38-0

Το 4-υδροξυδιφαινύλιο και η 4-υδροξυφαινόλη που δημιουργούνται από την οξειδωτική διάσπαση έχουν σαφή αντικαρκινική δράση:

Το 4-υδροξυδιφαινύλιο μπορεί να ενσωματωθεί σε διπλούς κλώνους DNA, να παρέμβει στη διαδικασία της διχάλας αντιγραφής και να προκαλέσει διακοπή του κυτταρικού κύκλου της φάσης S. Σε κύτταρα καρκίνου του μαστού MCF-7, μετά από 24 ώρες θεραπείας με 10 μ M 4-υδροξυδιφαινύλιο, ο αριθμός των εστιακών σημείων - H2AX (δείκτες θραύσης διπλού κλώνου DNA) αυξήθηκε 3,2 φορές. 4-η υδροξυφαινόλη αναστέλλει το μιτοχονδριακό σύμπλεγμα I, οδηγώντας σε έκρηξη ROS και δυναμικό μεμβρανών.

Στα κύτταρα καρκίνου του παχέος εντέρου HCT116, η θεραπεία με 5 μΜ 4-υδροξυφαινόλης για 12 ώρες είχε ως αποτέλεσμα 4,5 φορές αύξηση στην απελευθέρωση του κυτοχρώματος c και 6,8 φορές αύξηση στη δραστηριότητα της κασπάσης-3/7. 4-το υδροξυδιφαινύλιο μπορεί να μειώσει την έκφραση του αγγειακού αυξητικού παράγοντα (VEGF της αγγειακής ενδοθηλιακής μορφής) αυλούς κυττάρων. Στο μοντέλο χοριοαλλαντοϊκής μεμβράνης εμβρύου κοτόπουλου (CAM), 10 μ M 4-υδροξυδιφαινύλιο μείωσε την αγγειακή πυκνότητα κατά 62%.

Στο μοντέλο ποντικών που φέρουν όγκο (MDA-MB-231 καρκίνου του μαστού), μετά από ενδοφλέβια ένεση 4-φαινοξυφαινυλοβορονικού οξέος (50 mg/kg), η AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη χρόνου του φαρμάκου) του 4-υδροξυδιφαινυλίου στον ιστό όγκου ήταν 8,3 φορές μεγαλύτερη από εκείνη σε πλάσμα πλούσιο σε όγκο, σε ένδειξη ειδικού όγκου, στο μοντέλο AUC (περιοχή κάτω από την καμπύλη χρόνου φαρμάκου), Σε φυσιολογικούς ιστούς όπως το ήπαρ και τα νεφρά, η συγκέντρωση του 4-υδροξυδιφαινυλίου είναι κάτω από το όριο ανίχνευσης (<0.1 μ M), and no significant toxicity was observed.

Το μοριακό βάρος (214,02 Da) και η λιποφιλικότητα (LogP=3.58) του 4-φαινοξυφαινυλοβορονικού οξέος καθιστούν εύκολη τη συσσώρευση μέσω του αγγειακού ενδοθηλίου του όγκου (200-800 nm). Η συγκέντρωση του Η2Ο2 στον ιστό όγκου είναι περισσότερο από 25 φορές μεγαλύτερη από αυτή του φυσιολογικού ιστού, σχηματίζοντας μια "χημική βαθμίδα συγκέντρωσης" που οδηγεί την οξειδωτική διάσπαση των ομάδων βορονικού οξέος και την απελευθέρωση φαρμάκου.

Για να βελτιώσουν τη βιοδιαθεσιμότητα και τη στόχευση του 4-φαινοξυφαινυλοβορονικού οξέος, οι ερευνητές ανέπτυξαν διάφορες πλατφόρμες χορήγησης νανο: το 4-φαινοξυφαινυλοβορονικό οξύ ενθυλακώθηκε σε λιποσώματα ευαίσθητα στο pH (τροποποιημένο DSPE-PEG2000), γεγονός που αύξησε την αποτελεσματικότητα απελευθέρωσης σε όξινο περιβάλλον όγκου (pH 2 φορές. 6.5). 4-Το φαινοξυφαινυλοβορονικό οξύ φορτώθηκε σε Zr MOF ως φορέας, με ρυθμό φόρτωσης φαρμάκου 18,7%. Παρουσία H2O2, ο ρυθμός απελευθέρωσης του φαρμάκου ήταν 5,6 φορές ταχύτερος από αυτόν των ελεύθερων μορίων. 4-Το φαινοξυφαινυλοβορονικό οξύ συζεύχθηκε με το αντίσωμα anti HER2 (τραστουζουμάμπη) μέσω ενός διασπάσιμου συνδέτη. Στα καρκινικά κύτταρα HER{15}}του μαστού, η αποτελεσματικότητα απελευθέρωσης του φαρμάκου μετά την ενδοκυττάρωση ήταν 7,4 φορές υψηλότερη.

Μετά από μία εφάπαξ ενδοφλέβια ένεση 4-φαινοξυφαινυλοβορονικού οξέος (200 mg/kg) σε ποντικούς, δεν παρατηρήθηκε θάνατος ή απώλεια βάρους, αλλά τα επίπεδα ηπατικών τρανσαμινασών (ALT/AST) αυξήθηκαν για λίγο (ανακτήθηκαν εντός 24 ωρών). Στο μοντέλο σκύλου Beagle, η MTD ήταν 100 mg/kg/ημέρα και δεν παρατηρήθηκε τοξικότητα στα όργανα μετά από συνεχή χορήγηση για 14 ημέρες. Μετά από 3 μήνες συνεχούς χορήγησης με καθετήρα (50 mg/kg/ημέρα) σε αρουραίους, τα κύρια τοξικά όργανα-στόχοι ήταν το ήπαρ (οίδημα ηπατοκυττάρων) και οι νεφροί (κονεφοκολπιοποίηση των νεφρικών σωληναριακών επιθηλιακών κυττάρων), αλλά αναστρέψιμα 2 εβδομάδες μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Το τεστ Ames και το τεστ μικροπυρήνων ήταν και τα δύο αρνητικά, υποδεικνύοντας ότι δεν υπάρχει κίνδυνος μεταλλαξιογένεσης.

Τα καρκινικά κύτταρα μπορούν να αποφύγουν την οξειδωτική διάσπαση του 4-φαινοξυφαινυλοβορονικού οξέος ρυθμίζοντας προς τα πάνω την έκφραση της συνθάσης της γλουταθειόνης (GSH) (GCLC) ή της καταλάσης (CAT) και μειώνοντας τα ενδοκυτταρικά επίπεδα H2O2.<20 μ M). In the cisplatin resistant cell line (A2780/CDDP), the expression level of GCLC was 4.2 times higher than that of the sensitive strain, resulting in a 3.8-fold increase in the IC50 of 4-Phenoxyphenylboronic acid.

Combined with GSH inhibitors (such as BSO) or CAT inhibitors (such as 3-AT), tumor H2O2 levels can be restored to>50 μΜ, και το IC5 του 4-φαινοξυφαινυλοβορονικού οξέος μπορεί να μειωθεί κάτω από 0,5 μΜ. Σχεδιάστε παράγωγα ομάδων βορονικού οξέος (όπως το δις-4-φαινοξυφαινυλοβορονικό οξύ) για μείωση της εξάρτησης από τη συγκέντρωση H2O2 μέσω συνεργιστικής οξείδωσης.

Biomarker development: Based on tumor tissue H ₂ O ₂ concentration (>50 μ M) και η δραστηριότητα του βορονικού ενζύμου (όπως η ALP), καθορίζουν κριτήρια στρωματοποίησης ασθενών και εξετάζουν πιθανούς δικαιούχους.

Δυναμική παρακολούθηση: Παρακολούθηση σε πραγματικό χρόνο των επιπέδων H 2 O 2 του όγκου με χρήση σκιαγραφικών μέσων απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού (MRI) (όπως το Gd-DOTA-4 Phenoxyphenylboronic acid) για την καθοδήγηση της εξατομικευμένης χορήγησης φαρμάκων.

Φωτοδυναμική θεραπεία (PDT): 4-Το φαινοξυφαινυλοβορονικό οξύ συνδέεται ομοιοπολικά με έναν φωτοευαισθητοποιητή (όπως το Ce6) και υπό ακτινοβολία σχεδόν υπέρυθρης ακτινοβολίας, ο φωτοευαισθητοποιητής παράγει μονό οξυγόνο (1 O 2), το οποίο οξειδώνει περαιτέρω την ομάδα βορονικού οξέος, επιτυγχάνοντας διπλό έλεγχο του φωτός.

Συνέργεια ανοσοθεραπείας: Τα οξειδωτικά προϊόντα διάσπασης (όπως το 4-υδροξυδιφαινύλιο) μπορούν να ρυθμίσουν προς τα πάνω την έκφραση του PD-L1 στα καρκινικά κύτταρα και όταν συνδυάζονται με αναστολείς PD-1, μπορούν να ενισχύσουν τη διήθηση των Τ κυττάρων. Στο μοντέλο καρκίνου του παχέος εντέρου MC38, ο ρυθμός αναστολής ανάπτυξης όγκου αυξήθηκε από 45% σε 82%.

Βελτιστοποίηση της διαδικασίας σύνθεσης: Η τρέχουσα διαδρομή σύνθεσης για4-Φαινοξυφαινυλοβορονικό οξύπεριλαμβάνει πολλαπλές οργανικές αντιδράσεις (όπως σύζευξη και βορόνιση Suzuki), με συνολική απόδοση μόνο 35%. Η ανάπτυξη μεθόδων καταλυτικής ασύμμετρης σύνθεσης, όπως η καταλυόμενη βορίωση με παλλάδιο, μπορεί να αυξήσει τις αποδόσεις σε πάνω από 65% και να μειώσει το κόστος κατά 40%.

Πρότυπο ποιοτικού ελέγχου: Καθιερώστε μια μέθοδο HPLC-MS για τον εντοπισμό υπολειπόμενων επιπέδων (<0.1%) of boronic acid group oxidation cleavage products (such as 4-hydroxybiphenyl) to ensure drug safety.