Σκόνη μονοϋδρικού κυκλοφωσφαμίδης, Μοριακός τύπος: C7H17Cl2N2O3P, μοριακό βάρος: περίπου 279,1 g/mol, CAS 6055 - 19-2. Υπάρχει με τη μορφή άχρωμων ή λευκών κρυσταλλικών στερεών. Η εμφάνισή του είναι συνήθως σε σκόνη ή κρυσταλλική μορφή. Μέτρια διαλυτότητα στο νερό. Σε θερμοκρασία δωματίου, περίπου 50-100 γραμμάρια μονοϋδρώματος κυκλοφωσφαμίδης μπορεί να διαλυθεί ανά 100 χιλιοστόλιτρα νερού. Επιπλέον, μπορεί επίσης να διαλυθεί σε αιθανόλη, αιθέρα, διχλωρομεθάνιο και άλλους οργανικούς διαλύτες. Σχετικά σταθερό υπό συνθήκες ξηρού, σκοτεινού και χαμηλής θερμοκρασίας. Ωστόσο, είναι ευαίσθητο στο φως, τη θερμότητα και την υγρασία, οπότε θα πρέπει να αποθηκεύεται σε σφραγισμένα δοχεία και να αποφεύγεται η παρατεταμένη έκθεση σε φωτεινές ή υψηλές θερμοκρασίες. Πρόκειται για μια ηλεκτροφιλική ένωση που μπορεί να υδρολυθεί σε κυκλοφωσφαμίδιο 4-υδροξυ και μαλονιοδιαΰδη. Είναι μια ασταθής ένωση που μεταβολίζεται στο σώμα και μετατρέπεται σε ενεργό μορφή της, ασκώντας έτσι αντι-όγκο δραστηριότητα. Είναι μια σημαντική ένωση μουστάρδας αζώτου, που χρησιμοποιείται συνήθως στη θεραπεία του καρκίνου.
|
|
|
|
Χημικός τύπος |
C7H15CL2N2O2P |
|
Ακριβής μάζας |
260 |
|
Μοριακό βάρος |
261 |
|
m/z |
260 (100.0%), 262 (63.9%), 264 (10.2%), 261 (7.6%), 263 (4.8%) |
|
Στοιχειώδης ανάλυση |
C, 32.20; Η, 5.79; CL, 27.16; Ν, 10.73; Ο, 12.26; P, 11.86 |
Η μοριακή δομή του μονοϋδρικού κυκλοφωσφαμίδης αποτελείται από τα ακόλουθα κύρια μέρη:
Ομάδα κυκλοφωσφαμίδης:
Το κυκλοφωσφαμίδιο είναι μια ένωση που περιέχει ομάδα κυκλοφωσφαμίδης, η οποία σχηματίζεται με τη σύνδεση ενός δακτυλίου που περιέχει φωσφόρο και άζωτο με ομάδα καρβονυλίου (C= O). Η ομάδα κυκλοφωσφαμίδης παραδίδει κυκλοφωσφαμίδιο με αντι -- όγκο και ανοσοκατασταλτικές δραστηριότητες.
Δακτύλιος ορυζόλης:
Ο δακτύλιος της ομάδας κυκλοφωσφαμίδης σε κυκλοφωσφαμίδιο συνδέεται επίσης με δακτύλιο οξαζολίου. Ο δακτύλιος οξαζολίου αποτελείται από άτομα άνθρακα, αζώτου και οξυγόνου, τα οποία μαζί με την ομάδα κυκλοφωσφαμίδης σχηματίζουν τη δομή του πυρήνα του κυκλοφωσφαμίδης.
Μονοϋδρική:
Το μονοϋδρικό κυκλοφωσφαμίδιο είναι μονοϋδρικό, υποδεικνύοντας ότι συνδέεται με ένα μόριο νερού (H2O). Αυτό το μόριο νερού αλληλεπιδρά τυπικά με λειτουργικές ομάδες στο μόριο κυκλοφωσφαμίδης με τη μορφή δεσμών υδρογόνου.
Η μοριακή δομή του μονοϋδρικού κυκλοφωσφαμιδίου μπορεί να προσδιοριστεί με διάφορες πειραματικές και αναλυτικές μεθόδους, όπως η διάθλαση του X - ακτίνων, ο πυρηνικός μαγνητικός συντονισμός και η φασματομετρία μάζας. Αυτές οι μέθοδοι μπορούν να παρέχουν πληροφορίες σχετικά με τη σχετική θέση των ατόμων σε μόρια και τον τρόπο σύνδεσης των λειτουργικών ομάδων, αποκαλύπτοντας έτσι τη μοριακή δομή του μονοϋδρικού κυκλοφωσφαμιδίου.
Σκόνη μονοϋδρικού κυκλοφωσφαμίδης(CTX), ως κλασικό φάρμακο χημειοθεραπείας αλκυλίωσης, έχει γίνει ένα απαραίτητο βασικό φάρμακο στους τομείς της θεραπείας του όγκου, της καταστολής του ανοσοποιητικού συστήματος και της μεταμόσχευσης οργάνων λόγω του μοναδικού "λανθάνουσας" σχεδίασης (που ενεργεί μετά από μεταβολική ενεργοποίηση στο σώμα) από την εμφάνισή του στη δεκαετία του 1950.
1. Βασικά φάρμακα για αιματολογικές κακοήθειες
Είναι ένα πρώτο - χημειοθεραπεία γραμμής για κακοήθη λέμφωμα (συμπεριλαμβανομένου του λεμφώματος Hodgkin και του μη Hodgkin λέμφωμα), συχνά σε συνδυασμό με δοξορουβικίνη, βινκριστίνη και πρεδνιζόνη για να σχηματίσει το ψωμί CHOP, με ρυθμό θεραπείας 60% {{5} 70%. Στη θεραπεία της λευχαιμίας, έχει σημαντικές θεραπευτικές επιδράσεις στην οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ALL) και τη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (CLL) προκαλώντας διακοπή του κυτταρικού κύκλου (φάση G1/s) και βλάβη διασταυρούμενης σύνδεσης DNA. Τα κλινικά δεδομένα δείχνουν ότι η προσθήκη κυκλοφωσφαμίδης στην επαγωγική θεραπεία για όλους τους ασθενείς αυξάνει τον πλήρη ρυθμό ύφεσης από 70% σε 85% και μειώνει το ποσοστό υποτροπής κατά 30%. Επιπλέον, το κυκλοφωσφαμίδιο είναι ένα φάρμακο ακρογωνιαίου λίθου για πολλαπλό μυέλωμα (ΜΜ) και ο συνδυασμός του με βορτεζομίμπη και δεξαμεθαζόνη (θεραπευτική αγωγή) μπορεί να παρατείνει τη μέση επιβίωση σε πάνω από 5 χρόνια.
2. Συνδυασμός πυρήνα χημειοθεραπείας για θεραπεία συμπαγούς όγκου
Στον τομέα των συμπαγών όγκων, συχνά συνδυάζεται με άλλα φάρμακα για να σχηματίσουν ένα συνδυασμένο σχήμα χημειοθεραπείας. Για παράδειγμα:
Ο καρκίνος του μαστού: το σχήμα CAF αποτελείται από δοξορουβικίνη και φθοροουρακίλη. Η μετεγχειρητική χημειοθεραπεία ανοσοενισχυτικού μπορεί να αυξήσει το ποσοστό επιβίωσης 5 ετών από 50% σε 70%.
Καρκίνος των ωοθηκών: Ο συνδυασμός με το paclitaxel (σχήμα TC) είναι το πρότυπο - θεραπεία γραμμής για προχωρημένο καρκίνο των ωοθηκών, με αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης 75% και μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη που επεκτάθηκε σε 18 μήνες.
Καρκίνος μικρού κυττάρου: Όταν συνδυάζεται με ετοποσίδη και σισπλατίνη σε ένα σχήμα EP, η μέση επιβίωση του εκτεταμένου σταδίου καρκίνου των μικρών κυττάρων επεκτείνεται από 8 μήνες έως 12 μήνες.
Σάρκωμα μαλακών ιστών: Ο συνδυασμός με δοξορουβικίνη (σχήμα AI) αυξάνει το ποσοστό επιβίωσης 5 ετών στο 60% για το σάρκωμα του Ewing και το ραβδομυοσάρκωμα.
3. Ακριβής εφαρμογή ειδικών τύπων όγκων
Έχει μοναδικές θεραπευτικές επιδράσεις σε ορισμένους ειδικούς όγκους:
Όγκοι των όρχεων: Καθώς τα βασικά συστατικά του σχήματος BEP (βλεομυκίνη, ετοποσίδη, κυκλοφωσφαμίδη), ο ρυθμός θεραπείας των πρώιμων όγκων των γερμανικών κυττάρων υπερβαίνει το 95%.
Νευροβλάστωμα: Ο συνδυασμός της τοποτεκάνης και της σισπλατίνης (σχήμα TC) αύξησε το ποσοστό επιβίωσης 3 - έτος επιβίωσης υψηλού κινδύνου από 30% σε 55%.
Ρετινοβλάστωμα: Σε συνδυασμό με ενδοφλέβια χημειοθεραπεία και χημειοθεραπεία επέμβασης οφθαλμικής αρτηρίας (IAC), μπορεί να διεισδύσει στο φράγμα αμφιβληστροειδούς αίματος, αυξάνοντας το ποσοστό προστασίας των ματιών από 40% σε 70%.
Ανοσοκατασταλτική θεραπεία: ένα ισχυρό εργαλείο για τη ρύθμιση των αυτοάνοσων ασθενειών
1 κλασικές θεραπείες για αυτοάνοσες ασθένειες
Αναστέλλοντας τον πολλαπλασιασμό των λεμφοκυττάρων και την παραγωγή αντισωμάτων, έχει γίνει η τυπική θεραπεία για διάφορες αυτοάνοσες ασθένειες:
(SLE): Για ασθενείς με σοβαρή νεφρίτιδα του λύκου (τύπος IV), η μηνιαία ενδοφλέβια παλμική θεραπεία (0,5-1G/m ²) μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας κατά 50% και να αυξήσει το ποσοστό επιβίωσης 5 ετών από 60% σε 85%.
Ρευματοειδής αρθρίτιδα (RA): Για ανθεκτική RA που είναι αναποτελεσματική με τα παραδοσιακά DMARDs, ο συνδυασμός μεθοτρεξάτη μπορεί να αυξήσει τον ρυθμό ύφεσης ACR50 από 20% σε 45%.
Αγκολίτιδα: Η τυποποιημένη θεραπεία επαγωγής για αγγειίτιδα που σχετίζεται με ANCA (κυκλοφωσφαμίδιο+κορτικοστεροειδή) μπορεί να επιτύχει ρυθμό ύφεσης ασθένειας 80% και μείωση κατά 40% του ρυθμού επανεμφάνισης.
2. Πρόληψη αντιδράσεων απόρριψης μεταμόσχευσης οργάνων
Με την αναστολή της ενεργοποίησης των κυττάρων Τ, ο κίνδυνος οξείας απόρριψης μετά τη μεταμόσχευση οργάνων μπορεί να μειωθεί. Στη μεταμόσχευση νεφρού, ένα τριπλό ανοσοκατασταλτικό σχήμα που αποτελείται από αναστολέα καλσινευρίνης (tacrolimus) και αντι -μεταβολίτη (μυκοφαινολικό mofetil) μπορεί να αυξήσει το ποσοστό επιβίωσης των μεταμοσχευμένων νεφρών από 75% σε 90%. Επιπλέον, μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία PRE - πριν από τη μεταμόσχευση μυελού των οστών, με την εκκαθάριση των ανοσοποιητικών κυττάρων του ξενιστή και τη μείωση της συχνότητας εμφάνισης μοσχεύματος - έναντι {{7} ασθένειας κεντρικού υπολογιστή (GVHD).
3. Τοπική θεραπεία ανοσοποιητικών ασθενειών του δέρματος
Οι οφθαλμικές σταγόνες κυκλοφωσφαμίδης χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία των ελκών του κερατοειδούς μετά τη μεταμόσχευση κερατοειδούς. Με την αναστολή της τοπικής ανοσοαπόκρισης, ο ρυθμός θεραπείας του κερατοειδούς αυξάνεται από 30% σε 70% και ο χρόνος επιβίωσης της μεταμόσχευσης επεκτείνεται σε περισσότερα από 2 χρόνια.
Επέκταση εφαρμογής σε ειδικά κλινικά σενάρια
1. Θεραπεία αιματολογικών ασθενειών
Ιδιοπαθητική θρομβοκυτταροπενική πορφύρα (ITP): Για ασθενείς με ITP που είναι ανθεκτικοί στα γλυκοκορτικοειδή ή έχουν υποτροπιάσει, το από του στόματος κυκλοφωσφαμίδης (1 - 2mg/kg/d) μπορεί να αποκαταστήσει τον αριθμό των αιμοπεταλίων σε φυσιολογικό ποσοστό 60% και μακροπρόθεσμο ρυθμό καταγωγής 30%.
Απλαστική αναιμία: Σε συνδυασμό με ανοσοκατασταλτική θεραπεία κατά των θυμοκυττάρων (ATG), το ποσοστό επιβίωσης 5 ετών της σοβαρής απλαστικής αναιμίας μπορεί να αυξηθεί από 50% σε 70%.
2. Ανοσοποιητική ρύθμιση μολυσματικών ασθενειών
Σε σοβαρές λοιμώξεις με ανοσοποιητική υπερβολική ενεργοποίηση (όπως σηψαιμία και CoVID - 19), η χαμηλής δόσης κυκλοφωσφαμίδης (0,5g/m ²) μπορεί να μειώσει τη συχνότητα εμφάνισης συνδρόμου πολλαπλών οργάνων (MODs) με την αναστολή της υπερβολικής φλεγμονώδους απόκρισης. Οι κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι μπορεί να μειώσει το ποσοστό θνησιμότητας των 28 ημερών ασθενών με σηψαιμία από 40% σε 28%.
3. Διερευνητική θεραπεία για σπάνιες ασθένειες
Scleroderma: Για ταχέως προχωρημένα διάχυτα δερματικά σκληρόδερμα,σκόνη μονοϋδρικού κυκλοφωσφαμίδηςΗ ενδοφλέβια παλμική θεραπεία μπορεί να βελτιώσει τη βαθμολογία σκλήρυνσης σκλήρυνσης κατά 30% και να μειώσει τον κίνδυνο πρόοδο της διάμεσης πνευμονικής νόσου κατά 40%.
Pemphigus vulgaris: Η συνδυασμένη θεραπεία με γλυκοκορτικοειδή μπορεί να μειώσει τη δοσολογία στεροειδών του Bullous Pemphigus vulgaris κατά 50% και να μειώσει το ποσοστό επανάληψης κατά 35%.
Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων και στρατηγικές συνδυασμού θεραπείας
1. Η συνεργιστική επίδραση της ενίσχυσης της αποτελεσματικότητας της χημειοθεραπείας
Ο συνδυασμός με δοξορουβικίνη μπορεί να ενισχύσει την αυτοαισθητική ενεργοποίηση με την αύξηση της έκφρασης του ενζύμου του κυτοχρώματος Ρ450 (CYP2B6), με αποτέλεσμα την επίδραση του όγκου 2 -. Επιπλέον, ο συνδυασμός με πακλιταξέλη μπορεί να αυξήσει την ευαισθησία των καρκινικών κυττάρων των ωοθηκών στην πακλιταξέλη με τριπλάσια αναστέλλοντας την έκφραση της ρ-γλυκοπρωτεΐνης και μειώνοντας την εκροή της πακλιταξέλης από κύτταρα όγκου.
2. Συνεργική ρύθμιση της ανοσολογικής καταστολής
Στη μεταμόσχευση οργάνων, ο συνδυασμός με μυκοφαινολική mofetil μπορεί να αναστείλει την ενεργοποίηση των κυττάρων Τ μέσω διαφορετικών μηχανισμών: δρα κυρίως στο αρχικό στάδιο του πολλαπλασιασμού των Τ κυττάρων, ενώ η μυκοφαινολική μοφετίνη αναστέλλει τη σύνθεση πουρίνης. Η συνέργεια των δύο μειώνει τη συχνότητα εμφάνισης οξείας απόρριψης από 25% σε 10%.
3. Αλληλεπιδράσεις στο μεταβολισμό των φαρμάκων
Το κυκλοφωσφαμίδιο είναι ένα υπόστρωμα του CYP3A4 και όταν συνδυάζεται με ριφαμπικίνη (επαγωγέας του CYP3A4), μπορεί να μειώσει τη συγκέντρωση του κυκλοφωσφαμίδης στο αίμα κατά 50% και να αποδυναμώσει το θεραπευτικό του αποτέλεσμα. Η συνδυασμένη χρήση με την κετοκοναζόλη (αναστολέας CYP3A4) μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση φαρμάκου αίματος κατά 2 φορές και να αυξήσει τον κίνδυνο τοξικότητας. Ως εκ τούτου, απαιτείται στενή παρακολούθηση της συγκέντρωσης φαρμάκου αίματος όταν χρησιμοποιείτε θεραπεία συνδυασμού.
Η σύνθεση του μονοϋδρικού κυκλοφωσφαμίδης συνήθως περιλαμβάνει τρία κύρια βήματα: την εισαγωγή του δακτυλίου οξαζολίου, της αντίδρασης ενυδάτωσης και της αντίδρασης ενυδάτωσης. Το παρακάτω είναι μια περιγραφή των συγκεκριμένων βημάτων:
Παρουσία της προικΐνης οξαζολής (proca ï n oxazole), ο δακτύλιος οξαζολίου εισήχθη στην ένωση 2 - χλωροαιθυλοσουλναμίδη. Πρώτον, 2 - χλωροαιθυλο σουλφοναμίδη και οξαζόλη, υποβάλλονται σε αντίδραση υποκατάστασης Sn2 για να δημιουργήσουν υδραζίνη N - (2-χλωροαιθυλοσουλυλ)- Ν '- (4-οξαζολυλ) υδραζίνη. Στη συνέχεια, μετά την αντίδραση αποπροστασίας, το προϊόν ελήφθη μετά την εισαγωγή του δακτυλίου οξαζολίου.
Στο προϊόν που λαμβάνεται στο πρώτο βήμα, n - (2 - χλωροαιθυλοσουλφινυλ) - n '- (4-οξαζολυλ) οξαμίδιο σχηματίζεται με αιμοδότηση με παράγωγα σουλφινικού οξέος. Αυτή η αντίδραση χρησιμοποιεί συνήθως di Ν-μεθυλοφορμαμίδιο (DMF) ως διαλύτη και παράγωγα σουλφινικού οξέος και καταλύτες βάσης, όπως τριαιθυλαμίνη. Μετά την αντίδραση, το προϊόν λαμβάνεται με εκχύλιση και καθαρισμό κρυστάλλωσης.
Το προϊόν μετά από αμιδωτό αντιδρά με νερό για να σχηματίσει μονοϋδρικό κυκλοφωσφαμίδιο. Σε αυτή την αντίδραση, το προϊόν διαλύεται σε νερό και υφίσταται υδρόλυση για να σχηματίσει μια κρυσταλλική ουσία με ένα μόριο νερού.
Πρέπει να σημειωθεί ότι τα αντιδραστήρια και οι συνθήκες που χρησιμοποιούνται στη διαδικασία σύνθεσηςσκόνη μονοϋδρικού κυκλοφωσφαμίδηςπρέπει να ελεγχθούν αυστηρά για να εξασφαλιστεί η καθαρότητα και η απόδοση του προϊόντος. Επιπλέον, κατά τη διάρκεια της διαδικασίας σύνθεσης, απαιτούνται πολλαπλά στάδια κρυστάλλωσης και καθαρισμού για να ληφθεί υψηλός - μονοϋδρική καθαρότητα cyclophosphamide.
Συνοψίζοντας, η σύνθεση του μονοϋδρικού κυκλοφωσφαμίδης περιλαμβάνει την εισαγωγή δακτυλίου οξαζολίου, αντίδρασης ενυδάτωσης, αντίδρασης ενυδάτωσης και άλλων δεσμευμένων βημάτων. Μέσα από αυτά τα βήματα, η αρχική ουσία μπορεί να μετατραπεί σε προϊόν -στόχο, με αποτέλεσμα το μονοϋδρικό κυκλοφωσφαμίδιο. Ωστόσο, λόγω της πολυπλοκότητας της μεθόδου σύνθεσης, η διαδικασία σύνθεσης μονοϋδρικού κυκλοφωσφαμίδης απαιτεί αυστηρό έλεγχο των συνθηκών αντίδρασης και της διαδικασίας καθαρισμού για να εξασφαλιστεί η ποιότητα και η καθαρότητα του προϊόντος.
Σημείο τήξης:
Το σημείο τήξης του μονοϋδρικού κυκλοφωσφαμίδης είναι περίπου 48-52 βαθμοί Κελσίου. Αυτό σημαίνει ότι σε αυτό το εύρος θερμοκρασιών, θα μεταβεί από στερεό σε υγρό.
Μοριακό βάρος:
Το μοριακό βάρος του μονοϋδρικού κυκλοφωσφαμίδης είναι περίπου 279,1 g/mol. Το μοριακό βάρος αναφέρεται στη συνολική μάζα των ατόμων σε ένα μόριο.
Πυκνότητα:
Η πυκνότητα του μονοϋδρικού κυκλοφωσφαμίδης είναι περίπου 1,27 g/cm ³. Αυτή η τιμή αντιπροσωπεύει τη μάζα ανά όγκο μονάδας.
Δείκτης διάθλασης:
Ο δείκτης διάθλασης του μονοϋδρικού κυκλοφωσφαμίδης είναι 1,572. Ο δείκτης διάθλασης είναι ένα μέτρο του βαθμού στον οποίο το φως αποκλίνει όταν διέρχεται από μια διεπαφή υλικού.
Τιμή pH:
Η τιμή ρΗ ενός διαλύματος μονοϋδρικού κυκλοφωσφαμίδης είναι συνήθως στο ουδέτερο εύρος (περίπου 7), αλλά εξαρτάται από τη συγκέντρωση των συνθηκών διαλύματος και παρασκευής.
Φύση:
Το μονοϋδρικό κυκλοφωσφαμίδιο είναι μια ηλεκτροφιλική ένωση που μπορεί να υδρολυθεί σε 4 - υδροξυ κυκλοφωσφαμίδη και μαλοντιαλδεΰδη. Είναι μια ασταθής ένωση που μεταβολίζεται στο σώμα και μετατρέπεται σε ενεργό μορφή της, ασκώντας έτσι αντι-όγκο δραστηριότητα.
Δημοφιλείς Ετικέτες: Cyclophosphamide μονοϋδρική σκόνη CAS 6055-19-2, προμηθευτές, κατασκευαστές, εργοστάσιο, χονδρική, αγορά, τιμή, όγκος, προς πώληση