Teduglutideείναι ένα συνθετικό πεπτιδικό φάρμακο που στοχεύει την ίδια την εντερική οδό για θεραπεία. Μιμείται και ενισχύει τις φυσιολογικές λειτουργίες του φυσικού ανθρώπινου εντερικού γλυκαγόνου-όπως το πεπτίδιο-2 (GLP-2), αντιπροσωπεύοντας μια αλλαγή παραδείγματος από την "παθητική διατροφική υποστήριξη" στην "ενεργητική λειτουργική αποκατάσταση" για ασθενείς με εντερική δυσλειτουργία. Αυτό το φάρμακο ενεργοποιεί επακριβώς τους υποδοχείς GLP-2 στα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα, προάγοντας συστηματικά τον πολλαπλασιασμό των λαχνών του εντερικού βλεννογόνου, την εμβάθυνση των κρυπτών και τη βελτίωση της ροής του αίματος, επεκτείνοντας έτσι σημαντικά την περιοχή αποτελεσματικής απορρόφησης του εντέρου, καθυστερώντας τη γαστρεντερική ικανότητα απορρόφησης του νερού και τον χρόνο διέλευσης του νερού. Για ασθενείς με σοβαρή εντερική δυσπροσαρμογή, όπως το σύνδρομο βραχέως εντέρου, που βασίζονται στην ολική παρεντερική διατροφή, η βασική αξία του Teduglutide έγκειται στην ικανότητά του να αποκαθιστά σταδιακά τις αυτόνομες φυσιολογικές λειτουργίες του εντέρου, με στόχο τη μείωση ή ακόμα και την εξάλειψη της δια βίου εξάρτησης από την ενδοφλέβια διατροφή και τον κίνδυνο ηπατικής βλάβης, λοίμωξης. Δεν είναι μόνο μια εναλλακτική θεραπεία αλλά και μια στρατηγική αναγεννητικής θεραπείας που στοχεύει στην αποκατάσταση της ακεραιότητας του εντέρου, στη βελτίωση της μακροπρόθεσμης πρόγνωσης και της ποιότητας ζωής.
|
Προσαρμοσμένα καπάκια και φελλοί μπουκαλιών:
|
|
Η τεντουγλουτίδη έχει επιδείξει αξιοσημείωτη αποτελεσματικότητα στη θεραπεία του συνδρόμου βραχέος εντέρου (SBS). Ο βασικός μηχανισμός δράσης, οι κλινικές επιδράσεις και η πολιτική υποστήριξη για αυτό το φάρμακο είναι οι εξής:
Βασικός μηχανισμός δράσης: Προωθεί την εντερική αντιστάθμιση και ενισχύει τη λειτουργία απορρόφησης
Το Teduglutide είναι το πρώτο ανάλογο GLP-2 στον κόσμο που έχει εγκριθεί για χρήση στο SBS. Μιμείται τα αποτελέσματα του φυσικού GLP-2 για την ενεργοποίηση των υποδοχέων στην επιφάνεια των εντερικών κυττάρων, ενεργοποιώντας τις ακόλουθες βασικές φυσιολογικές αποκρίσεις:
Προωθεί την ανάπτυξη του εντερικού βλεννογόνου
Διεγείρουν τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων της κρύπτης, αυξάνουν το ύψος της λάχνης και το πάχος του βλεννογόνου, επεκτείνοντας έτσι την περιοχή απορρόφησης του εντέρου.
Αναστέλλουν την έκκριση γαστρικού οξέος
Μειώστε τη διέγερση του γαστρικού οξέος στον εντερικό βλεννογόνο, προστατεύοντας τη λειτουργία του εντερικού φραγμού.
Ρυθμίζει την εντερική περισταλτικότητα
Επιβραδύνετε την ταχύτητα διέλευσης του εντερικού περιεχομένου, παρατείνετε το χρόνο επαφής των θρεπτικών ουσιών και βελτιώστε την αποτελεσματικότητα απορρόφησης.
Προώθηση της αγγειογένεσης
Βελτιώστε τη ροή του εντερικού αίματος, βελτιώστε τις συνθήκες για τη μεταφορά θρεπτικών συστατικών.
Αυτοί οι μηχανισμοί συνεργάζονται για να βοηθήσουν τους ασθενείς με SBS να επιτύχουν την αποκατάσταση της αυτόνομης λειτουργίας του εντέρου και να μειώσουν την εξάρτηση από την παρεντερική διατροφή (ΠΝ).
Κλινική επίδραση: Μειώνει σημαντικά την ανάγκη για ΠΝ, βελτιώνει την ποιότητα ζωής
|
|
|
|
Πολλαπλές κλινικές δοκιμές έχουν επαληθεύσει την αποτελεσματικότητα του Teduglutide στη θεραπεία του SBS:
Ενήλικες ασθενείς:
Θεραπεία 24 εβδομάδων: 63% των ασθενών είχαν μείωση μεγαλύτερη ή ίση με 20% στην πρόσληψη PN ανά εβδομάδα. Το 39% των ασθενών ήταν σε θέση να διακόψουν την PN/παρεντερική ένεση για περισσότερο από ή ίσο με 3 ημέρες την εβδομάδα.
Θεραπεία 30 μηνών: Το 33% των ασθενών απαλλάχθηκε εντελώς από την εξάρτηση από την PN και πάνω από το 90% των ασθενών είχε μείωση μεγαλύτερη ή ίση με 20% στην πρόσληψη PN.
Παιδιατρικοί ασθενείς:
Θεραπεία 24 εβδομάδων: 12% των παιδιών απαλλάχθηκαν εντελώς από την εξάρτηση από PN και το 69% των παιδιών είχαν μείωση μεγαλύτερη ή ίση με 20% στην πρόσληψη PN. ο μέσος ημερήσιος χρόνος έγχυσης PN για τα παιδιά της πειραματικής ομάδας μειώθηκε κατά 3 ώρες, μείωση 42% σε σύγκριση με την αρχική τιμή.
Μελέτη περίπτωσης: Ένα παιδί SBS 4- ετών που έλαβε θεραπεία με Teduglutide είχε 50% μείωση στον ημερήσιο όγκο έγχυσης, πήρε 20,4 κιλά σε βάρος, μεγάλωσε 2 εκατοστά σε ύψος, έδειξε σημαντική βελτίωση στην ψυχική κατάσταση και ήταν σε θέση να μελετά κανονικά και να απαγγέλλει αρχαία ποιήματα, με σημαντική βελτίωση στην ποιότητα ζωής.
Υποστήριξη πολιτικής: Ταχεία εφαρμογή, κάλυψη του κενού οικιακής θεραπείας
|
|
|
|
Διεθνής αναγνώριση:Το Teduglutide έχει εγκριθεί σε χώρες και περιοχές όπως η Ευρώπη, η Αμερική και η Ιαπωνία για τη θεραπεία ασθενών με SBS ηλικίας 1 έτους και άνω και έχει επίσης εγκριθεί για χρήση σε παιδιά ηλικίας 4 μηνών και άνω στην Ιαπωνία.
Εγχώριο επίτευγμα:
Πιλοτικό έργο: Στηριζόμενη στις πολιτικές της Πιλοτικής Ζώνης Διεθνούς Ιατρικού Τουρισμού Hainan Boao Lecheng, το Teduglutide ολοκλήρωσε την πρώτη κλινική εφαρμογή του στην Κίνα τον Μάιο του 2023, προς όφελος πολλών ασθενών με SBS.
Επίσημη έγκριση: Τον Φεβρουάριο του 2024, η Εθνική Υπηρεσία Ιατρικών Προϊόντων της Κίνας (NMPA) ενέκρινε το Teduglutide για χρήση σε ενήλικες και παιδιά ηλικίας 1 έτους και άνω με SBS, καθιστώντας το πρώτο φάρμακο θεραπείας SBS στην Κίνα.
Πολιτική μεταφοράς φαρμάκου για εξιτήριο: Μετά την αξιολόγηση, οι ασθενείς μπορούν να πάρουν το φάρμακο για διάστημα 12 εβδομάδων από το Boao και να συνεχίσουν τη θεραπεία στην αρχική τοποθεσία θεραπείας, βελτιώνοντας σημαντικά την ευκολία της θεραπείας.
Ασφάλεια και ανεκτικότητα: Συνολικά καλό, με τακτική παρακολούθηση που απαιτείται
|
|
|
Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες:Περιλαμβάνετε ναυτία, πονοκέφαλο, κοιλιακό άλγος και λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, κυρίως ήπιες έως μέτριες και ανεκτές.
Μακροπρόθεσμοι- κίνδυνοι:Τακτική παρακολούθηση των καρκινικών δεικτών του εντέρου (λόγω της πιθανής διέγερσης του κυτταρικού πολλαπλασιασμού από ανάλογα GLP-2), αλλά τα τρέχοντα κλινικά δεδομένα δεν δείχνουν σημαντική αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης όγκων.
Ειδικοί πληθυσμοί:Τα παιδιά ασθενείς πρέπει να παρακολουθούν στενά τους δείκτες ανάπτυξης και ανάπτυξης για να διασφαλίσουν την ασφάλεια των φαρμάκων.
Teduglutideείναι μια σημαντική βιοδραστική ουσία με πολλαπλές φυσιολογικές και βιοχημικές λειτουργίες. Στο εργαστήριο, η τιγλουτίδη μπορεί να συντεθεί με διάφορες μεθόδους. Η παρακάτω είναι μία από τις κοινώς χρησιμοποιούμενες μεθόδους σύνθεσης:
Χημική εξίσωση:
(Εξίσωση 1) Γ5H9ΟΧΙ4+C3H10N2.HCl → - Υδροχλωρική γλουταμοϋλοπροπανοδιαμίνη
(Εξίσωση 2) - Υδροχλωρική γλουταμοϋλοπροπανοδιαμίνη+C14H10O3→ μητρική ένωση του Tidulutide
(Τύπος 3) Η μητρική ένωση του Tidulutide+H4N2→ το παράγωγο κυστεΐνης του Tidulutide
(Τύπος 4) Παράγωγο κυστεΐνης του Tidulutide+HCl → Παράγωγο θειοαμινοξέος του Tidulutide
(Τύπος 5) Παράγωγο θειοαμινοξέος του Tidulutide+BrCN → Tidulutide
Αρχικά υλικά και αντιδραστήρια
Αρχικά υλικά: L-γλουταμινικό οξύ, υδροχλωρική μηλονδιαμίνη, βενζοϊκός ανυδρίτης κ.λπ.
Βήματα σύνθεσης
(1) Αναμείξτε L-γλουταμινικό οξύ με υδροχλωρική προπυλενοδιαμίνη, προσθέστε πυκνό θειικό οξύ ως καταλύτη και θερμάνετε σε κατάσταση αναρροής. Κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας, το L-γλουταμινικό οξύ υφίσταται μια αντίδραση συμπύκνωσης, δημιουργώντας ενδιάμεσα προϊόντα - υδροχλωρική γλουταμοϋλοπροπανοδιαμίνη (τύπος 1).
(2) Δημιουργήστε ενδιάμεσα προϊόντα - Αναμίξτε υδροχλωρική γλουταμυλοπροπυλενοδιαμίνη με βενζοϊκό ανυδρίτη, προσθέστε τριαιθυλαμίνη ως καταλύτη και θερμάνετε σε κατάσταση αναρροής. Κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας, το ενδιάμεσο προϊόν υφίσταται μια αντίδραση εστεροποίησης με βενζοϊκό ανυδρίτη για τη δημιουργία της μητρικής ένωσης της διδελουπτίνης (Τύπος 2).
(3) Αναμείξτε τη μητρική ένωση του παραγόμενου τιλουρουτιδίου με ένυδρη υδραζίνη, προσθέστε τριαιθυλαμίνη ως καταλύτη και θερμάνετε σε κατάσταση αναρροής. Κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας, η μητρική ένωση υφίσταται μια αντίδραση αναγωγής με ένυδρη υδραζίνη για να δημιουργήσει ένα παράγωγο κυστεΐνης της τιγκουροτίδης (τύπος 3).
(4) Αναμείξτε το παράγωγο κυστεΐνης του παραγόμενου τιλουρουτιδίου με αέριο υδροχλώριο και θερμάνετε σε κατάσταση αναρροής. Κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας, τα παράγωγα κυστεΐνης υφίστανται μια αντίδραση υποκατάστασης με αέριο υδροχλώριο για να δημιουργήσουν ένα παράγωγο θειοαμινοξέος της διδελουπτίνης (Τύπος 4).
(5) Αναμείξτε τα παράγωγα θειοαμινοξέων της παραγόμενης τιλουρουτίδης με κυανιούχο βρωμίδιο και θερμάνετε σε κατάσταση αναρροής. Κατά τη διάρκεια αυτής της διαδικασίας, τα παράγωγα θειοαμινοξέων υφίστανται μια αντίδραση υποκατάστασης με βρωμιούχο κυανίδιο για να δημιουργήσουν τιλουρουτίδη (τύπος 5).
Τα παραπάνω είναι μια κοινή μέθοδος χημικής σύνθεσης της τιγλουτίδης. Αυτή η μέθοδος απαιτεί τον έλεγχο των συνθηκών αντίδρασης όπως η θερμοκρασία, η τιμή του pH, ο χρόνος αντίδρασης κ.λπ. για να εξασφαλιστεί η καθαρότητα και η απόδοση τουTeduglutide.
Παρασκευή Tedroside
Προσθέστε 1220 g (2mol) Fmoc His (Trt) - OH και 230 g (2mol) HOSu σε γυάλινη φιάλη αντίδρασης 10L με τρεις λαιμούς, διαλύστε σε 4000 ml DMF για 30 λεπτά, στη συνέχεια προσθέστε 412 g DIC και αναδεύστε σε θερμοκρασία δωματίου για 2 ώρες. Τέλος, προσθέστε 402 g (2 mol) Gly OBzl. HCl και 300 ml (2 mol) τριαιθυλαμίνης και αντιδρούν για 10 ώρες για να ολοκληρωθεί η αντίδραση και να συντεθεί Fmoc His (Trt) - Gly. OBzL προστατευμένο διπεπτίδιο. Χρησιμοποιήστε 10 φορές την ποσότητα του υγρού της αντίδρασης για να κατακρημνιστεί, διηθήστε και συλλέξτε το ίζημα, πλύνετε με άφθονο νερό και στεγνώστε υπό μειωμένη πίεση. Αφού πέρασε την επιθεώρηση, το στερεό διαλύθηκε σε υδατικό διάλυμα αιθανόλης 50%, προστέθηκαν 50 g 5% Pd/c και διεξήχθη καταλυτική υδρογόνωση για 16 ώρες για να συμπληρωθεί η συγκέντρωση της αιθανόλης. Το διηθημένο προϊόν ξηράνθηκε υπό μειωμένη πίεση για να ληφθούν 644,2 g Fmoc His (Trt) - Gly OH ως το τελικό προϊόν, με απόδοση 47,6%.
Προσθέστε 422 g (2mol) Fmoc Asp (OtBu) - OH και 230 g (2mol) HOSu σε γυάλινη φιάλη αντίδρασης 10L με τρεις λαιμούς, διαλύστε σε 4000 ml DMF για 30 λεπτά, στη συνέχεια προσθέστε 412 g DIC και αναδεύστε σε θερμοκρασία δωματίου για 2 ώρες. Τέλος, προσθέστε 402 g (2 mol) Gly OBzl. HCl και 300 ml (2mol) τριαιθυλαμίνης και αντιδρούν για 10 ώρες για να ολοκληρωθεί η σύνθεση συμπύκνωσης του Fmoc Asp (OtBu) - Gly. OBzL προστατευμένο διπεπτίδιο. Χρησιμοποιήστε 10 φορές την ποσότητα του υγρού της αντίδρασης για να κατακρημνιστεί, διηθήστε και συλλέξτε το ίζημα, πλύνετε με άφθονο νερό και στεγνώστε υπό μειωμένη πίεση. Αφού πέρασε την επιθεώρηση, το στερεό διαλύθηκε σε υδατικό διάλυμα αιθανόλης 50%, προστέθηκαν 50 g 5% Pd/c και διεξήχθη καταλυτική υδρογόνωση για 16 ώρες για να συμπληρωθεί η συγκέντρωση της αιθανόλης. Το διηθημένο προϊόν ξηράνθηκε υπό μειωμένη πίεση για να ληφθεί το τελικό προϊόν 402,1 g Fmoc Asp (OtBu) - Gly OH, με απόδοση 42,9%. MW: 468
Πάρτε 500 g ρητίνης 2-Cl Trt Cl με τιμή υποκατάστασης 0,6 mmol/g και προσθέστε διογκούμενη ρητίνη DMF. Πάρτε 0,6 mol Fmoc Asp (OtBu), διαλύστε το σε κατάλληλη ποσότητα DMF, προσθέστε το στην παραπάνω ρητίνη, ανακατέψτε ομοιόμορφα, στη συνέχεια προσθέστε 1,2 mol DIEA, αναδεύστε και αντιδράστε για 3 ώρες, αφαιρέστε το διάλυμα αντίδρασης, πλύνετε το με DMF 3 φορές και πλύνετε με DCM 3 φορές για να λάβετε FO lt τιμή υποκατάστασης 0,46 mmol/g.
Πάρτε 500 g ρητίνης Wang με τιμή υποκατάστασης 0,5 mmol/g και προσθέστε διογκούμενη ρητίνη DMF. Πάρτε 0,5 mol Fmoc Asp (OtBu), διαλύστε το σε κατάλληλη ποσότητα DMF και προσθέστε το στην παραπάνω ρητίνη. Μετά από ομοιόμορφη ανάδευση, προσθέστε 1,0 mol DIC, 0,4 mol HOBt και 0,04 mol 4-N, N-διμεθυλοπυριδίνης. Αναδεύουμε την αντίδραση για 6 ώρες, αφαιρούμε το διάλυμα της αντίδρασης, το πλένουμε τρεις φορές με DMF και το πλένουμε τρεις φορές με DCM για να ληφθεί ρητίνη Fmoc Asp (OtBu) - Wang με τιμή υποκατάστασης 0,41 mmol/g.
Πάρτε 0,1 mol Fmoc Asp (OtBu) -2-Cl Trt ρητίνης από το Παράδειγμα 4 (με τιμή υποκατάστασης περίπου 0,46 mmol/g), προστατέψτε το με διάλυμα PIP/DMF 20% για 25 λεπτά, πλύνετέ το και φιλτράρετε για να λάβετε H-Asp (OtBu) χωρίς TRT -2-C
Διαλύονται 0,3 mol Fmoc Thr (tBu) και 0,3 mol HOBt σε κατάλληλη ποσότητα DMF. Πάρτε άλλα 0,3 mol DIC και προσθέστε το αργά ενώ ανακατεύετε. Συνεχίστε το ανακάτεμα για 30 λεπτά και προσθέστε το στη ρητίνη H-Asp (OtBu) -2-Cl Trt που αναφέρθηκε παραπάνω. Εκτελέστε μια αντίδραση σύζευξης για 120-300 λεπτά. Το τελικό σημείο της αντίδρασης προσδιορίζεται με τη μέθοδο της ινδενικής κετόνης. Πλύνετε και διηθήστε και στη συνέχεια προστατέψτε με διάλυμα PIP/DMF 20% για 25 λεπτά. Πλένεται και διηθείται για να ληφθεί ρητίνη H-Thr (tBu) - Lys (Boc) -2-Cl Trt. Λάβετε πεπτιδικό θραύσμα 3:
H-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-I Leu{10}}Asp(OtBu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp(OtBu)-Phe{18}}Phe{18}{0}Th (Boc)-Leu-Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-}Ile-Thr(tBu)-Asp(OtBu)}}-Cl{3}
H-His(Trt)-Gly-Asp(OtBu)-Gly-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu){{8}Glu(OtBu) )-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile-Leu-Asp(Ot Bu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp (OtBu)-Phe-Ile-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Leu{{26} }Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tB u)-Asp(OtBu)-2-Cl Trt- Ρητίνη.
FAQ
1. Ποιες είναι οι θεμελιώδεις διαφορές μεταξύ του Teduglutide και των κοινών φαρμάκων για τον διαβήτη (όπως οι αγωνιστές GLP-1);
Ο βασικός στόχος είναι διαφορετικός από τον στόχο. Δρα στον υποδοχέα GLP-2 και η κύρια λειτουργία του είναι να προάγει την επιδιόρθωση και προσαρμογή του εντερικού βλεννογόνου, με στόχο τη βελτίωση της απορρόφησης θρεπτικών συστατικών, αντί να ελέγχει το σάκχαρο και το βάρος του αίματος ρυθμίζοντας την ινσουλίνη ή την όρεξη.
2. Η χρήση του σημαίνει ότι η ενδοφλέβια διατροφή μπορεί να διακοπεί εντελώς;
Όχι απαραίτητα. Ο στόχος της θεραπείας είναι να μειωθεί σημαντικά (αντί να εξαλειφθεί πλήρως) η εξάρτηση από την παρεντερική διατροφή. Η αποτελεσματικότητα διαφέρει από άτομο σε άτομο και πρέπει να προσαρμόζεται σταδιακά με βάση την ατομική εντερική προσαρμογή υπό στενή παρακολούθηση της ποσότητας της ενδοφλέβιας διατροφής.
3. Ποιοι είναι οι κύριοι κίνδυνοι;
Ο πιο κρίσιμος κίνδυνος που πρέπει να ανησυχείτε είναι η επιτάχυνση της εντερικής υπερπλασίας, η οποία μπορεί να προκαλέσει την ταχύτερη ανάπτυξη των υπαρχόντων όγκων του γαστρεντερικού (συμπεριλαμβανομένων των πολυπόδων) ή να αυξήσει τον κίνδυνο πιθανών όγκων. Αυστηρός έλεγχος και παρακολούθηση για γαστρεντερικούς όγκους πρέπει να διεξάγεται πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας.
4. Πώς επηρεάζει την ποιότητα ζωής των ασθενών;
Μειώνοντας ή εξαλείφοντας την εξάρτηση από παρατεταμένες ενδοφλέβιες εγχύσεις καθημερινά, οι ασθενείς μπορούν να απολαμβάνουν μεγαλύτερη ελευθερία κινήσεων, λιγότερες{0}}επιπλοκές που σχετίζονται με την έγχυση (όπως λοιμώξεις, θρόμβωση) και βελτιωμένα ψυχολογικά συναισθήματα που σχετίζονται με τη διατροφή. Ωστόσο, αυτό πρέπει να σταθμιστεί σε σχέση με τις πιθανές μακροπρόθεσμες-επιβαρύνσεις θεραπείας και παρακολούθησης.
Δημοφιλείς Ετικέτες: teduglutide cas 197922-42-2, προμηθευτές, κατασκευαστές, εργοστάσιο, χονδρική, αγορά, τιμή, χύμα, προς πώληση